ATP-Sintasi ectopica nei tumori
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Chi fino agli anni 2010 ha seguito i corsi di biochimica ha imparato che l’enzima F1Fo-ATP sintasi si trova esclusivamente localizzato all’interno dei mitocondri. Recentemente, si è scoperto che questo enzima produttore di energia, viene espresso anche sulla superficie delle membrane cellulari, in particolare sulla superficie delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni e nelle cellule dei tessuti che vivono in ambienti acidi e carenti di ossigeno.
Per distinguere le ATP-Sintasi espresse sulla superficie delle cellule, da quelle che si trovano all’interno dei mitocondri, i biochimici hanno deciso di chiamare quella esterna con il nome di ATP-sintasi ectopica.
Le cellule infiammate e quelle tumorali, sovra-esprimono gli enzimi ATP sintasi ectopica sulla loro superficie, tanto da poter essere considerati dei marker tumorali.
Sembra che più sono aggressivi i tumori e più esprimono in superficie la ATP-sintasi ectopica.
Ma che funzione ha ATP sintasi ectopica sulla superficie delle cellule tumorali?
Questo enzima sulla superficie delle cellule, sfrutta l’acidità per produrre ATP all’esterno della cellula tumorale. Più è acido l’ambiente extracellulare e più diventa efficiente a produrre ATP all’esterno. L’ATP sarebbe l’energia che utilizza la cellula per vivere e crescere. Normalmente la maggior parte della ATP viene prodotta con “le ATP-sintasi dentro i mitocondri”. Le cellule tumorali producono gran parte della loro ATP (attenzione, forse!) attraverso le ATP sintasi ectopiche all’esterno, per poi incorporare la ATP attraverso le traslocasi.
Quindi riassumiamo!
Mentre le cellule normali producono la maggior parte dell’energia all’interno dei mitocondri con la F1Fo-ATP-sintasi mitocondriale, le cellule tumorali producono la loro grande richiesta di energia (ATP), attraverso la F1Fo ATP sintasi ectopica, sovra espressa sulla loro membrana cellulare. Il Paradosso è che l’ATP prodotto dalle cellule tumorali avviene all’esterno della cellula, sfruttando la ADP rilasciata anche dalle cellule morenti delle cellule dei tessuti sani circostanti. L’ATP che si forma all’esterno della cellula tumorale, viene poi risucchiata all’interno attraverso apposite traslocasi chiamate ATP/ADP traslocasi, che succhiano ATP dall’esterno e sputano ADP dall’interno. L’ADP sputato all’esterno dalle cellule tumorali si unirà a quella rilasciata dalle cellule morenti dei tessuti che circondano il tumore, venendo convertiti in ATP, per poi essere risucchiati con le traslocasi all’interno della cellula tumorale, fornendo energia e adenosina per i processi biosintetici.
Abbiamo detto che fino al 2010 si pensava che F1Fo-ATP sintasi si trovava solo nei mitocondri e non sulla membrana cellulare; Oggi si sa che questo enzima si trova in piccole quantità anche sulla superficie di alcune cellule (esempio: nell’endotelio vascolare), e che i tumori e le cellule tumorali lo sovra esprimono in condizioni di ipossia e acidità; la stessa cosa vale per le ATP/ADP TRASLOCASI; questi trasportatori di ATP/ADP si pensava che fossero presenti solo sulla membrana interna mitocondriale, e consentiva il passaggio della ATP rigenerata dai mitocondri nel citoplasma e la ADP del citoplasma ritornare nel mitocondrio. Oggi si sa che ATP/ADP TRASLOCASI abbondano anche sulla superficie delle cellule (in particolare in quelle infiammate).
Funzioni della ATP-SINTASI ECTOPICA
Questo enzima ha due funzioni importanti:
- Quella di produrre energia ATP dall’esterno della cellula, per poi risucchiarla con ATP/ADP-TRASLOCASI
- Quella di regolare l’angiogenesi, ossia la formazione di nuovi vasi sanguigni
PRODUZIONE DI ATP DA ATP SINTASI ECTOPICA
La produzione di ATP all’esterno della cellula tumorale e avviene tanto più velocemente quanto più è acido l’ambiente extracellulare; la ATP SINTASI ectopica funziona più velocemente in ambiente acido e quindi produce più ATP!
ATP SINTASI ectopica, converte la ADP in ATP, non solo da quella “sputata all’esterno dalla cellula tumorale”, ma anche da quella rilasciata dalle cellule morenti (in necrosi), dei tessuti sani che che circondano il tessuto tumorale. Possiamo ipotizzare che i tumori con l’acidità ed i loro enzimi litici, distruggono le cellule sane vicine, e si rubano il loro contenuto di ATP e ADP, riciclando L’ADP rilasciato dalle altre cellule in ATP attraverso l’ATP-SINTASI ECTOPICA, per poi risucchiarla nel citoplasma attraverso le ATP/ADP-TRASLOCASI.
Questo meccanismo spiegherebbe l’enigma di dove prendano l’energia i tumori, visto che “pare strano” che la glicolisi da sola possa soddisfare l’enorme richiesta di energia ATP, nelle cellule tumorali; Tra l’altro nei tumori, l’ultimo enzima della glicolisi (la piruvato chinasi) non è cataliticamente funzionante.
FUNZIONE ANGIOGENICA DELLA ATP SINTASI ECTOPICA
Questo enzima in superficie regola anche l’angiogenesi, e cosa curiosa è che viene inibita dall’angiostatina. L’angiostatina è una proteina del sangue che blocca l’angiogenesi, e quindi ha un potenziale antitumorale. L’ANGIOSTATINA si forma dalla PLASMINA, un importante enzima antioagulante, che degrada i trombi di fibrina.
Curioso sapere che i tessuti tumorali sono spesso rivestiti da uno strato di fibrina, e producono il PAI-1 per inibire il PLASMINOGENO a trasformarsi in PLASMINA. La PLASMINA se si attivasse, degraderebbe lo strato di fibrina che circonda il tessuto tumorale, rendendo visibili gli antigeni tumorali agli occhi del sistema immunitario. Inoltre la PLASMINA si converte in ANGIOSTATINA, che legandosi alle sub – unità alfa e beta della ATP-SINTASI ectopica, bloccherebbe la formazione di nuovi vasi.
Curioso è anche sapere che le persone con SINDROME DI DOWN, sono resistenti allo sviluppo di alcune forme di tumore, proprio perché tendono per genetica a produrre una maggiore quantità di ANGIOSTATINA inibitore della F1Fo-ATP SINTASI ECTOPICA.
Gli Inibitori naturali della F1Fo-ATP SINTASI ECTOPICA
Alcuni ricercatori hanno pensato bene di provare a sviluppare farmaci antitumorali in grado di inibire l’enzima ATP-SINTASI ECTOPICA che affiora sulla superficie dei tumori. Poiché mi occupo di sostanze alimentari e non di farmaci, mi limiterò ad accennare solo le sostanze naturali in grado di rallentare questo enzima.
Tra le sostanze naturali in grado di inibire (o rallentare) questo enzima, la bibliografia scientifica cita: Il resveratrolo estratto dalle bucce dell’uva, l’EGCG estratto dal te verde e la curcumina. Probabile che anche tutti gli altri polifenoli abbiano un azione inibente questo enzima, perché il complesso F1FoATP SINTASI possiede una sub-unità sensibile ai polifenoli della dieta.
L’uso dei polifenoli della dieta hanno un effetto anti-angiogenico quasi simile alla angiostatina, perché agisce su F1Fo-ATP SINTASI ectopica, delle cellule endoteliali, e probabilmente anche su quelle delle cellule tumorali. Inoltre i polifenoli sono inibitori di un altro enzima sovraespresso sulla sperficie dei tumori: L’andidrasi carbonica CA-9.
Il Ruolo degli enzimi extracellulari CD39 e CD73
Nell’ambiente extracellulare ci sono altri due enzimi che partecipano al metabolismo della ATP extracellulare; questi due enzimi sono enzimi di membrana espressi da alcune cellule, chimat con i nomi di CD39 e CD73. Che degradano la ATP rilasciata nell’ambiente extracellulare in ADENOSINA. L’ATP extracellulare è un attivatore dell’infiammazione, mentre l’adenosina è un potente immunosoppressore delle cellule tumorali. Ora non so bene il ruolo nell’ambiente extracellulare di questi due enzimi, ma posso dire che sono oggetto di studio per inibirli con dei farmaci al fine di avere una riposta immunitaria antitumorale.
Mi limito solo a dare delle piccole informazioni tecniche su questi due enzimi:
- L’enzima CD39 è anche chiamato ECTO-ATPase (EC 3.6.1.5), ed ha la funzione di trasformare l’ATP extracellulare in AMP. Viene inibito dal Suramin, dalla teofilina e dall’ortovanado.
- L’enzima CD37 EC3.1.3.5 chiamato anche ECTO-5′-NUCLEOTIDASE, trasforma la AMP in ADENOSINA, che è un potente immunosoppressore. Forse l’ADENOSINA funge da immunosoppressore nell’ambiente extracellulare dei tumori, e forse poter inibire questo enzima, potrebbe avere dei risvolti terapeutici. Mi limito ad indicare i nomi di alcuni inibitori CD73 elencati nel database tedesco BRENDA ENZYME; inibitori di CD73: acido sulfanico, suramin, quercetina (un polifenolo).
Pubblicato dal Tecnologo Alimentare
esperto in Biochimica della Nutrizione Liborio Quinto
Fonte Bibliografica consultata
- Wang T, Ma F, Qian HL. Defueling the cancer: ATP synthase as an emerging target in cancer therapy. Mol Ther Oncolytics. 2021 Sep 3;23:82-95. doi: 10.1016/j.omto.2021.08.015. PMID: 34703878; PMCID: PMC8517097.
- He, Jinlong, Cui, Zhen and Zhu, Yi. “The role of caveolae in endothelial dysfunction” Medical Review, vol. 1, no. 1, 2021, pp. 78-91. https://doi.org/10.1515/mr-2021-0005
- Adenosine at the Interphase of Hypoxia and Inflammation in Lung Injury https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.604944/
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