Ciclo dei Folati e AASDHPPT

Ciclo dei Folati e AASDHPPT

L’acido Folico è una vitamina importantissima per la differenziaizone, proliferazione e bioenergetica cellulare. Lavora strettamente in coppia con la vitamina B12, Vitamina B6, Vitamina B3 e B2. L’acido folico aiuta a formare le basi azotate del DNA e dell’RNA: Guanina, Adenina e Timina. La carenza di acido folico, non solo rallenta la sintesi del DNA (perché non vengono prodotti adenina e guanina), ma provoca anche instabilità genetica, perché la carenza di TIMINA porta all’incorporazione dell’URACILE all’interno dei filamenti del DNA, creando continue rotture e riparazioni e quindi all’aumento del rischio di apoptosi e mutazioni cellulari pericolose (tumori). Quindi se da un lato è prudente non somministrare integratori di acido folico nei pazienti oncologici , dall’altra “la carenza di acido folico nella dieta può portare ad instabilità genetica con il rischio di sviluppare cellule cancerose.

Dall’acido folico si forma una potente sostanza anabolizzante: Il 10-FORMIL-THF (10-FORMIL-TETRAIDROFOLATO). La cellula dal 10-TORMIL-THF, sintetizza le seguenti sostanza:

1. L’Adenina e la Guanina (che sono purine), necessarie per la sintesi del DNA e del RNA; Se nella cellula abbondano le basi puriniche, può permettersi di proliferare (divisione cellulare)
2. La Tetraidrobiopteridina (BH4), un cofattore esserenziale per il funzionamento degli enzimi idrossilasi che producono neurotrasmettitori (serotonina, L-DOPA) e serve anche a far funzionare l’enzima eNOS, un enzima questo che produce ossido nitrico e protegge i vasi sanguigni da eventuali occlusioni. Se manca il BH4, l’enzima eNOS invece di produrre ossido nitrico nell’endotelio vascolar, produce Ione superossido, danneggiando gravemente la parete dei vasi sanguigni. Il BH4 si forma a partire dal GTP, e quest’ultimo dalla guanina che a sua volta deriva dalla 10-FORMIL-THF; quindi l’acido folico aiuta la salute cardiovascolare e la funzione del cervello (umore, memoria, proprietà cognittive, etc).
3. La MoCo (chiamata anche cofattore del Molibdeno); anche la MoCo prende origine dal GTP e quindi dal 10-Formil-metionina, ed una carenza di acido folico può abbassare i livelli di MoCo. La MoCo serve per far funzionare 4 enzimi: La solfito ossidasi, la xantina ossidasi, la aldeide ossidasi e la m-ARC. La mcarenza di MoCo rende le persone sensibili agli inquinanti ambientali, alla caffeina ed ai solfiti. La MoCo contiene Molibdeno.
4. La tRNA-Formil-Metionina, consentendo ai mitocondri si sintetizzare le 13 proteine mitocondriali al loro interno; a differenza delle proteine sintetizzate dalla cellula che iniziano tutte con una metionina, quelle mitocondriali iniziano tutte con una formil-metionina, e ci vuole l’acido folico per promuovere la loro sintesi. La carenza di acido folico, ovvero la carenza del 10-formil-THF, impoverisce i mitocondri degli enzimi della catena di trasporto degli elettroni, provocando disfunzione mitocondriale e scarsa produzione di energia all’interno delle cellule.

Curiosità Biochimica sull’enzima ALDH1L1

La 10-Formil-THF è un potentissimo agente anabolico; se c’è ne troppa, le cellule potrebbero proliferare eccessivamente, tendere a migrare e bloccare l’apoptosi; questo potrebbe favorire la crescita incontrollata di alcuni tumori. La cellula sana previene l’accumulo di un eccesso di 10-FORMIL-THF, attraverso un enzima “la ALDH1L1”, che degrada il 10-Formil-THF in THF (un altra forma di acido folico), reinserendola nel ciclo dei folati. In quetso modo ALDH1A1 previene la proliferazione incontrollata della cellula. Su GENECARDS viene detto che la perdita nella cellula di ALDH1A1, porta la cellula a diventare altamente proliferante, e che in molti tumori quetso enzima funziona poco o è soppresso geneticamente.

Curioso sapere che ALDH1A1 viene attivato allostericamente da un altro enzima “la 4-FOSFOPANTETENIL-TRASFERASI (EC2.7.8.7), indicato anche con la sigla AASDHPPT”. Questo enzima provoca la forsforilazione delle sarina n°375 della ALDH1A1, attivandola. Quindi Se AASDHPPT frena per fosforilazione della serina, la ALDH1A1, si può prevenire la proliferazione incontrollata.

Dettagli sugli enzimi:

1. DHFR – Diidrofolato reduttasi (EC 1.5.1.3) enzima che trasforma l’acido folico in Diidrofolato (DHF) e il DHF in Tetraidrofolato (THF); quetso enzima funziona con la vitamina B2 (riboflavina), perché contiene il FAD e la Niacina (vitamina B3) precursore del NADP
2. SHMT1 -SERINA-IDROSSIL-METILT-RASFERASI-1 (EC2.1.2.1), è un enzima che contiene zinco e vitamina B6 (piridossin-fosfato), e permette al THF di trasformarsi in 5,10-METILENE-THF. La SHMT1 funge da enzima ponte tra ciclo dei folati e glicolisi; sappiamo che dalla glicolisi spinta si forma l’amminoacido serina (precisamente dal 3-fosfoglicerato si dirama la via che porta alla sintesi della serina). La serina serve ad attivare il ciclo dei folati; quindi nei tumori che la glicolisi è molto spinta, anche la serina ne verrà prodotta in quantità rilevanti che a sua volta spingerà il ciclo dei folati al massimo “attraverso l’enzima SHMT1”.
3. MTHFD1 – questo non è un semplice enzima, ma è un enzima multifunzionale che nei mammiferi possiede 3 funzioni enzimatiche, ossia è come se ci fossero tre enzimi attaccati tra loro nel formare MTHFD1. Questi tre enzimi attaccati a MTHFD1, sono i seguenti: 1) la 5,10-metilene-thf-deidrogenasi (EC1.5.1.5), che trasforma il 5,10-metilene-tetraidrofolato in 5,10-metenil-tetraidrofolato; 2) la 5,10-metenil-tetraidrofolato cicloidrolasi (EC3.5.4.9) che trasforma il 5,10-metenil-tetraidrofolato in 10-formil-THF; 3) La FORMIATO-TETRAIDROFOLATO LIGASI, (EC6.3.4.3), che combina l’acido formico con il tetraidrofolato per sintetizzare la 10-formil-THF. Importante! Importante! importante! Le tre attività enzimatiche catalizzate dal multienzima MTHFD1, sono reversibili, ossia catalizzano la reazione in entrambe le direzioni. Inoltre Esiste anche la MTHFD2 simile alla MTHFD1, che si trova però nei mitocondri è possiede due delle tre funzioni di MTHFD1.
4. MTHFR (METILENE-TETRAIDROFOLATO REDUUTTASI); questo è un enzima che catalizza la reazione irreversibile del 5,10-metilene-THF in 5-Metil-THF, necessario per riciclare l’omocisteina in metionina. Infatti l’enzima Metionina sintasi (MS) che funziona con la vitamina B12, usa la 5-metil-THF per trasformare l’omocisteina in metionina, rigenerando il THF. L’enzima MTHFR funziona con la vitamina B2, ed è inibita allostericamente dal SAMe (un intermedio metabolico del ciclo dell’omocisteina). Se nella dieta c’è scarsa quantità di vitamina B12 o di metionina, l’enzima MTHFR funziona in modo eccessivo, dirottando tutto l’acido folico verso la formazione di 5-metil-THF; questo fenomeno è noto con il nome di TRAPPOLA DEL METIL-FOLATO, e causa sia omocisteina alta, che rallentamento della sintesi di timidina, adenina, guanina, BH4 e MoCo per carenza di 10-formil-THF; quindi in caso di assenza dietetica di metionina o di vitamina B12, il meccanismo anabolico del ciclo dei folati si blocca, perché quasi tutto il folato viene trasformato in 5-metil-THF “noto con il nome di TRAPPOLA DEL METIL-FOLATO”.

Biosintesi delle Pirimidine

Abbiamo detto che la carenza di acido folico (e/o vitamina B12), crea instabilità genetica perché diminuisce la produzione di deossi-timidina (dTDP), e si accumula il suo precursore diretto “la deossi-uridina (dUDP); Ciò causa l’incoporazione anomala nel DNA dell’uracile al posto della timina, producendo filamenti di DNA difettati predisposti a continue rotture (Instabilità genetica)

Per comprendere meglio questo processo, è bene conoscere la via biochimica della sintesi delle tre basi pirimidiniche (uracile, timina e citosina), che ho rappresentato nella seguente figura.

Autore – TECNOLOGO ALIMENTARE DOTTOR LIBORIO QUINTO – ESPERTO IN BIOCHIMICA DELLA NUTRIZIONE E DEGLI ALIMENTI – MARINA DI GINOSA (TARANTO)