H2S: Tra longevità e cancro

Il Solfuro di Idrogeno H2S : Tra longevità e cancro

In condizioni di Ipossia e/o di carenza di amminoacidi o di restrizione calorica, le cellule dell’organismo aumentano la produzione di solfuro di idrogeno (H2S).

A basse dosi, il solfuro di idrogeno funge da substrato energetico, riduce lo stress ossidativo e prolunga la longevità degli esseri viventi. Il solfuro di idrogeno “a basse dosi”, contribuisce a migliorare la circolazione sanguigna e promuove la salute cardiovascolare.

Il Solfuro di idrogeno ad alte dosi diventa tossico e velenoso per le cellule, sopprimendo diversi enzimi: La Citocromo-C-Ossidasi, l’anidrasi carbonica, ealcuni enzimi della beta-ossidazione che metabolizzano l’acido butirrico.

La restrizione calorica, la restrizione dietetica di amminoacidi solforati e l’attività fisica, possono contribuire a promuovere la longevità, grazie alla capacità di stimolare la cellula a produrre una quantità giusta di Solfuro di Idrogeno (H2S).

Il Solfuro di Idrogeno viene prodotto dalle cellule in carenza di amminoacidi e/o durante l’ipossia. In queste condizioni, tre enzimi del corpo producono solfuro di Idrogeno; questi sono:

1. La Cistationina beta-sintasi (EC4.2.1.22)
2. la Cistationina Gamma-Liasi (EC4.4.1.1)
3. La 3-mercaptopiruvato sulfuriltransferasi (3MST) (EC2.8.1.2)

I primi due enzimi si trovano nel citoplasma mentre il terzo nella matrice mitocondriale. In condizioni di Ipossia (e forse anche di restrizione dietetica di amminoacidi), i primi due enzimi penetrano nel mitocondrio, e insieme alla 3MST, incominciano a produrre solfuro di idrogeno.

Cistationina beta sintasi e cistationina gamma liasi , producono solfuro di idrogeno in condizioni di ipossia e restrizione dietetica di amminoacidi a partire dall’omocisteina, dalla cisteina e dalla cistationina.

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Il 3-mercaptopiruvato si forma dall’ossidazione della L-Cisteina e dalla D-cisteina prodotta dalla cisteina diossigenasi, e la 3-MST lo trasforma in solfuro di idrogeno.

Il solfuro di idrogeno regola la distribuzione del flusso di elettroni lungo la catena di trasporto degli elettroni fino a bloccare il trasferimento degli elettroni dal citocromo-C Ossidasi (complesso-4), all’ossigeno. Quindi è un mediatore della respirazione cellulare. Inoltre il Solfuro di idrogeno è un substrato inorganico che fornisce energia (come se fosse un vero e proprio nutriente).

I mitocondri estraggono l’energia dal solfuro di idrogeno, ossidandolo a livello mitocondriale.

Lungo la catena di trasporto degli elettroni, in mezzo ai 4 complessi della respirazione, vi è un quinto enzima “SQOR (Solfuro: chinone ossido reduttasi), che estrae elettroni ed protoni H+ dal solfuro di idrogeno per cederli al complesso-2 e al CoQ10 ed incanalarli verso il citocromo-C per scaricarli all’ossigeno.

Questo è un processo molto curioso e particolare, perché se H2S supera certi livelli (per esempio in condizioni di ipossia), il citocromo-C ossidasi si blocca ed il flusso di elettroni dell’ ETC si inverte e con esso sembra che si inverte il ciclo di KREBS (ciclo di krebs inverso), attivando la respirazione del fumarato. La succinato deidrogenasi, si converte in fumarato reduttasi, e si ha accumulo di acido succinico nel mitocondrio cellulare. Sembra che nelle cellule tumorali, avvenga il ciclo di KREBS INVERSO, e questo sembra essere favorito dal solfuro di idrogeno prodotto in eccesso in condizioni di forte ipossia e carenza nutrizionale.

In effetti nella maggior parte dei tumori, si verificano alcune alterazioni delle 4 sub-unità della succinato deidrogenasi (complesso-2), trasformandosi in FUMARATO REDUTTASI che innesca la trasformazione inversa: FUMARATO → SUCCINATO.

La trasformazione della SUCCINATO DEIDROGENASI in FUMARATO REDUTTASI, consente ai tumori di produrre energia in assenza di ossigeno e carenza nutrizionale.

Grazie all’inversione dell’enzima, nel mitocondrio tumorale si accumula acido succinico, che attiva il fattore ipossia inducibile HIF che potenzia la glicolisi, l’angiogenesi ed il fenotipo tumorale.

Altra cosa curiosa ed interessante, e che “grazie all’inversione del ciclo di KREBS” chiamata anche RESPIRAZIONE DEL FUMARATO, l’accumulo di acido succinico, consente anche alla cellula tumorale di bruciare i corpi chetonici, consentendo alla cellula tumorale di sopravvivere in carenza di glucosio (rendendo vana la dieta chetogenica contro i tumori). Infatti i fibroblasti vivino alle cellule tumorali, producono in carenza di carboidrati, corpi chetonici (beta-idrossibutirrato), che nutrono i tumori, e la cellula tumorale può convertire un intermedio della chetolisi (l’acetoacetato), grazie all’enzima Thiophorase che utilizza la succinil-CoA prodotta in quantità dal ciclo di Krebs inverso. In questo modo la cellula tumorale riesce a sopravvivere a restrizioni dietetiche di amminoacidi e carboidrati, rendendo vane le diete a restrizione calorica e delle diete chetogeniche.

MA RITORNIAMO ALL’INGRESSO DEL SOLFURO DI IDROGENO NEL MITOCONDRIO.

Questo gas a mezzo dell’enzima SQOR fornisce energia (protoni ed elettroni) al CoQ10 ed al complesso-2.

SQOR ossida il solfuro di idrogeno in Tiocianati e SOFATI, a mezzo di altri tre enzimi: ETHE1 (o SDO), RODANESE (o TST) e SOLFITO OSSIDASI (SOUX).

Ricapitoliamo ….

Il Solfuro di idrogeno viene metabolizzato ed ossidato a solfato e tiocianato, dai seguenti enzimi mitocondriali:

1. SQOR (SOLFURO: CHINONE OSSIDO REDUTTASI) EC1.8.5.8
2. ETHE1 chiamato anche SOLFITO DIOSSIGENASI (SDO) e conosciuto anche con il nome di PROTEINA DELL’ENCEFALOPATIA ETILMALONICA 1, EC1.13.11.18. (la mutazione di questo enzima, rende difficile il catabolismo del H2S, ed i bambini soffrono di intossicazione da H2S.
3. RODANESE O TST (TIOSOLFATO TRANFERASI) EC2.8.1.1 che secondo alcuni scienziati, i tumori sono carenti. IL rodanese produce tiosolfati e neutralizza il cianuro in tiocianato.
4. SOLFITO OSSIDASI (SOUX) EC1.8.3.1 – molibdeno dipendente (Moco dipendente per la precisazione, un derivato del GTP prodotto dal ciclo dei folati). NB! Mutazioni di SOUX o disturbi nella sintesi del suo cofattore MoCo, rendono i soggetti sensibili ai solfiti (intolleranza ai solfiti), e devono stare alla larga da cibi trattati con solfiti (vino, frutta secca, etc), per prevenire forti emicranie.

Lo schema biochimico del catabolismo de solfuro di idrogeno nei mitocondri è riassunto nel seguente grafico:

Pubblicato dal tecnologo alimentare dottor Liborio Quinto

Fonte Bibliografica

1. Identificazione della via della biosintesi del rodochinone in C.elegans https://www.biorxiv.org/content/10.1101/627737v1.full
2. A Review of Hydrogen Sulfide Synthesis, Metabolism, and Measurement: Is Modulation of Hydrogen Sulfide a Novel Therapeutic for Cancer? Xu Cao, Lei Ding, Zhi-zhong Xie, Yong Yang, Matthew Whiteman, Philip K. Moore, and Jin-Song Bian Antioxidants & Redox Signaling 201931:1, 1-38
3. Kabil O, Banerjee R. Characterization of patient mutations in human persulfide dioxygenase (ETHE1) involved in H2S catabolism. J Biol Chem. 2012;287(53):44561-44567. doi:10.1074/jbc.M112.407411
4. Mitochondrial fumarate reductase as a target of chemotherapy: From parasites to cancer cells
5. Myszkowska, J., Derevenkov, I., Makarov, S. V., Spiekerkoetter, U., & Hannibal, L. (2021). Biosynthesis, Quantification and Genetic Diseases of the Smallest Signaling Thiol Metabolite: Hydrogen Sulfide. Antioxidants (Basel, Switzerland), 10(7), 1065. https://doi.org/10.3390/antiox10071065
6. schema del catabolismo dei solfuri https://www.semanticscholar.org/paper/Enzymology-of-H2S-biogenesis%2C-decay-and-signaling.-Kabil-Banerjee/c02c8ec1dcd38712df0a208b4985d5e1a4139a39/figure/0

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