K-RAS è l’interruttore cellulare della proliferazione
Le cellule staminali quando vengono raggiunti dai fattori di crescita, vengono stimolate a proliferare. La proliferazione delle cellule staminali è una cosa utile, perché serve a formare nuove cellule differenziate che andranno a sostituire le cellule vecchie di organi e tessuti; in questo modo l’organismo ripara i danni e ringiovanisce i tessuti.
Tuttavia quando la proliferazione delle cellule staminali è eccessivamente attivata, può svilupparsi un tumore. Il tumore è caratterizzato da cellule staminali in continuo stato di proliferazione, che danno origine a cellule che non riescono a completare il processo di differenziazione; il tessuto tumorale è quindi caratterizzato da una massa di cellule anomale in continua crescita.
Le cellule staminali che danno origine ad un tumore, vengono chiamate cellule staminali del cancro o CSC e sono caratterizzate da alcune mutazioni genetiche che impediscono alle linee cellulari che prendono origine da esse di differenziarsi completamente; inoltre sono particolarmente ricche di recettori di fattori di crescita.
Per bloccare la proliferazione cellulare alcuni scienziati suggeriscono i bloccare l’interruttore della proliferazione cellulare chiamata K-RAS. Quando K-RAS è attivata, la cellula prolifera; quando viene disattivata, la cellula staminale smette di proliferare e va in quiescenza.
Cosa è K-RAS?
K-RAS è una piccola proteina presente nel citoplasma della cellula; gli scienziati chiamano questa proteina l’interruttore della proliferazione cellulare.
K-RAS può trovarsi in due forme: Solubile nel liquido del citoplasma, oppure insolubile agganciato come se fosse un lampadario sulla faccia interna della membrana cellulare.
Quando K-RAS è in forma solubile, significa che è inattivo; quando K-RAS è agganciato come un lampadario sulla faccia interna della membrana cellulare è potenzialmente attivabile dai fattori di crescita.
I fattori di crescita si legano ai recettori Tirosin-Kinasi esterne delle membrane cellulari, che a sua volta fosforilano il K-RAS agganciato come un lampadario alla faccia interna della membrana, accendendo la proliferazione cellulare.
Alcuni scienziati stanno sviluppando farmaci antitumorali e quindi antiproliferativi, impedendo che K-RAS solubile si agganci come un lampadario sulla faccia interna della membrana. Uno di questi farmaci sperimentali è la FGTI-2734.
Come fa K-RAS ad agganciarsi come un lampadario sulla faccia interna della membrana cellulare?
Allora dovete immaginare K-RAS come un lampadario, che si aggancia con un filo alla parete interna della membrana cellulare; questo filo può essere fatto da due sostanze: Dal farnesile oppure dal geranilgeranile.
Alcuni scienziati per disattivare K-RAS, vogliono impedire che si leghi al filo di farnesile e al filo di geranilgeranile.
L’enzima che aggancia il filo di farnesile sulla proteina K-RAS si chiama FARNESILE TRASFERASI EC2.5.1.58, mentre l’enzima che aggancia il filo di geranilgeranile, si chiama GERANILGERANILE TRASFERASI EC2.5.1.59.
Inizialmente gli scienziati hanno provato ad utilizzare farmaci sperimentali per inibire la FARNESIL-TRANSFERASI, ottenendo modesti risultati, in quanto K-RAS riusciva comunque a legarsi alla parete interna della membrana cellulare con il filo di GERANILGERANILE.
Per ottenere una disattivazione completa di K-RAS, gli scienziati hanno compreso che devono inibire contemporaneamente sia l’enzima FARNESIL-TRASFERASI e sia l’enzima GERANIL-GERANILE TRASFERASI, e recentemente hanno sviluppato un farmaco sperimentale che riesce a d inibire entrambi gli enzimi; questo farmaco biologico si chiama FGTI-2734.
Un farmaco che riesce a bloccare l’aggancio del filo di farnesile e di geranilgeranile al K-RAS, impedisce al K-RAS di attaccarsi come un lampadario alla faccia interna della membrana, frenando la proliferazione delle cellule tumorali.
Mi sono chiesto se esistono sostanze naturali che possano bloccare la farnesilazione e la geranilgeranilizzazione della proteina K-RAS; Dando un occhiata al database internazionale BRENDA ENZYME, ho scoperto che effettivamente esistono delle sostanze che possono impedire la geranililgeranilizzazione e la farnesilazione di K-RAS.
Inibitori naturali della PROTEINA GERANILGERANILE-TRASFERASI-1 (EC 2.5.1.59), sono la AURAPTENE che si trova in tracce nella scorza di limone e nella scorza dell’arancio amaro e la UMBELLIPRENINA che si trova nella FERULA. Queste sostanze potrebbero avere delle proprietà preventive del cancro.
Curioso sapere che L’AURAPTENE è anche un potente inibitore delle METALLOPROTEINASI, contribuendo a rinforzare la matrice extracellulare dalla dissoluzione enzimatica e dall’acidificazione.
Inibitori naturali della PROTEINA FARNESIL-TRANSFERASI (EC 2.5.1.58), sono il CANNABINOLO-A d il CANNABINOLO-B, che probabilmente li troviamo nell’olio di cannabis, anche se non sono riuscito ha capire se queste due sostanze siano dei potenti o deboli inibitori.
Tuttavia esiste anche un terzo enzima: LA PROTEINA GERANIL-GERANILE TRASFERASI-2 (EC2.5.1.60), di cui nel database Brenda Enzyme non è riportato nessun inibitore. Quindi ammettendo di usare inibitori dei due enzimi sopra citati, l’effetto inibitorio su K-RAS potrebbe essere annullato, dal terzo enzima “LA PROTEINA GERANILGERANILE TRASFERASI-2.
Fonte bibliografica consultata
- Chippalkatti R, Abankwa D. Promotion of cancer cell stemness by Ras. Biochem Soc Trans. 2021 Feb 26;49(1):467-476. doi: 10.1042/BST20200964. PMID: 33544116; PMCID: PMC7925005.
- Kazi A, Xiang S, Yang H, Chen L, Kennedy P, Ayaz M, Fletcher S, Cummings C, Lawrence HR, Beato F, Kang Y, Kim MP, Delitto A, Underwood PW, Fleming JB, Trevino JG, Hamilton AD, Sebti SM. Dual Farnesyl and Geranylgeranyl Transferase Inhibitor Thwarts Mutant KRAS-Driven Patient-Derived Pancreatic Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Oct 1;25(19):5984-5996. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3399. Epub 2019 Jun 21. PMID: 31227505; PMCID: PMC6774803.
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K-RAS, HRAS ed NRAS https://www.quora.com/How-are-the-HRAS-KRAS-and-NRAS-oncogenes-different
Mutazione K-RAS Sindrome cardio-facio-cutanea https://medlineplus.gov/genetics/gene/kras/