La Succinato Deidrogenasi: L’Enzima che previene il Cancro
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Dentro i Mitocondri, ce un enzima che previene il Cancro; questo enzima si chiama “Succinato Deidrogenasi”, e si trova dentro la membrana interna mitocondriale.
Molti ricercatori, considerano questo enzima come un soppressore del tumore.
Il mal funzionamento di questo enzima, può causare varie forme di cancro.
Questo enzima svolge due funzioni:
- E’ un enzima del ciclo di Krebs, e trasforma l’acido succinico in acido fumarico
- Favorisce il passaggio di elettroni (corrente elettrica), all’interno dei mitocondri, permettendo la produzione di energia attraverso la fosforilazione ossidativa (OXPHOS).
Di seguito riporto alcuni appunti personali, su questo enzima.
Scheda tecnica della Succinato Deidrogenasi
Questo enzima viene chiamato con 3 nomi:
- Succinato Deidrogenasi
- Complesso-2 della catena di trasporto degli elettroni
- EC 1.3.5.1 (Nome internazionale dell’enzima)
La carenza e/o difetti di questo enzima, può causare il Cancro.
Dove si trova questo Enzima?
Si trova nella membrana interna dei mitocondri, con una porzione che si affaccia nella fase acquosa della matrice mitocondriale, ed una porzione idrofoba, a contatto con i fosfolipidi di membrana.
Cosa fa questo enzima?
Questo enzima fa due cose:
- Nella matrice mitocondriale, partecipa al ciclo di krebs, catalizzando la trasformazione dell’acido succinico in acido fumarico, facendo girare il ciclo di krebs in senso orario.
- Nella Membrana Interna Mitocondriale, partecipa al trasferimento degli elettroni della fosforilazione ossidativa (per questo motivo, viene anche chiamato complesso-2).
Come è Fatto questo enzima?
Questo enzima è costituito da 4 subunità, attaccate tra loro, chiamate:
- SDHA (Succinato Deidrogenasi A)
- SDHB (Succinato Deidrogenasi B)
- SDHC (Succinato Deidrogenasi C)
- SDHD (Succinato Deidrogenasi D)
Vedete qui sotto, la Figura della Succinato deidrogenasi
La Succinato Deidrogenasi è chiamato “complesso”, perché è costituito da 4 subunità enzimatiche attaccate tra loro: SDHA, SDHB, SDHC ed SDHD.
I geni di queste 4 subunità, si trovano nel DNA Cellulare o Mitocondriale?
I geni che codificano le 4 subunità della succinato deidrogenasi, vengono espressi dal DNA del nucleo della cellula.
Quindi i 4 componenti della succinato deidrogenasi, vengono prodotti nel ciroplasma, per poi essere trasferiti alla membrana mitocondriale interna.
Qual è la proteina che trasporta i componenti della succinato deidrogenasi dal citoplasma alla cellula?
Una delle proteine che trasporta le 4 subunità nel mitocondrio, si chiama TMC62.
La TMC62, serve per l’assemblaggio della succinato deidrogenasi.
Inoltre sono note altre due proteine di trasporto ed assemblaggio della succinato deidrogenasi; Questi sono:
- La SDHAF1 (per l’assemblaggio dei centri Ferro-zolfo nella subunità SDHB)
- La SDHAF2 (che trasferisce il FAD nella subunità SDHA)
Un difetto delle proteine che assemblano la succinato deidrogenasi, può essere una delle cause del mal funzionamento della succinato deidrogenasi che conduce al cancro.
Per il corretto funzionamento della succinato deidrogenasi, quali minerali e vitamine, necessità?
Le sostanze utili alla succinato deidrogenasi, sono: Il FAD (deriva dalla vitamina B2), 4 proteine contenenti ferro e zolfo, ferro eme, Coenzima Q10 (CoQ10).
Per essere più precisi, diciamo che:
- La subunità SDHA, necessita della vitamina B2 (precursore del FAD)
- La subunità SDHB, necessita di Ferro e Zolfo
- La subunità SDHC e SDHD, necessitano del CoQ10 e ferro eme.
La manifestazione clinica del cancro, differisce a seconda di quale subunità della succinato deidrogenasi risulta difettata.
I tumori carenti di SDHB, sono molto frequenti. I tumori con alterazioni delle subunità SDHC e SDHD sono per lo più, ereditari. I tumori più aggressivi, sono quelli carenti (o mal funzionanti) della SDHB, a causa del loro potenziale metastatico. I tumori con difetti alla subunità SDHD danno metastasi solo raramente.
Il ruolo della succinato deidrogenasi è quella di guidare il ciclo di Krebs, in senso orario, mediante la conversione dell’acido succinico in acido fumarico, generando NADH, che alimenta il complesso-1.
Importante!
Attivazione e disattivazione della Succinato deidrogenasi
La succinato deidrogenasi può essere stimolato ed inibito a seconda dello stile di vita e stato nutrizionale in cui ci troviamo.
Per la prevenzione oncologica, è fondamentale, favorire l’attivazione della succinato deidrogenasi.
L’enzima succinato deidrogenasi può essere attivato o spento, con l’acetilazione dei residui di lisina posti sulla subunità SDHA.
La subunità SDHA, della succinato deidrogenasi, contiene sulla superficie, 13 residui di Lisina. Se a queste lisine vengono aggiunti gruppi acetilici, la succinato deidrogenasi si spegne; se a questi residui di lisina vengono tolti i gruppi acelici, la succinato deidrogenasi si mette in moto (si accende).
Ad acetilare e deacetilare la succinato deidrogenasi, sono due enzimi:
- La SIRT-3 che mette in moto la succinato deidrogenasi, deacetilando la SDHA
- La GCN5 (EC 2.3.1.48), che spegne la succinato deidrogenasi, aggiungendo gruppi acetili alla succinato deidrogenasi.
Quindi, se vogliamo tenere accesa la Succinato deidrogenasi (EC1.3.5.1), occorre stimolare la SIRT-3, e inibire la GCN5 (istone acetilasi).
Cosa attiva le SIRT?
Le Sirt vengono attivate, dalla:
- restrizione calorica
- attività fisica aerobica
- dalla Niacina (una forma della vitamina B3, da non confonderla con l’altra: la Nicotinammide)
- I polifenoli, inclusa anche la curucmina della curucma ed il resveratrolo dell’uva.
Cosa Attiva la GCN5 (EC2.3.1.48)?
- La sedentarietà
- Lo stress
- L’ipernutrizione
- L’Infiammazione (la citochina TNF-alfa)
Per impedire che GCN5 (EC2.3.1.48) rallenti l’attività enzimatica della succinato deidrogenasi, cosa occorre fare?
La cosa più logica è inibire la GCN5; per inibirne l’attività enzimatica della GCN5, possono essere utili queste cose:
- Integrare con curcuma ad alta concentrazione di curcumina; la curcumina è un inibitore della GCN5 (vedi sito Brenda per EC2.3.1.48 homo Sapiens); inoltre essendo anche antinfiammatoria, riduce il TNF-alfa, contribuendo a tenere a bada la GCN5.
- Evitare tutto ciò che favorisce l’accumulo citoplasmatico di acetil-CoA, tipo: la sedentarietà, gli zuccheri, i grassi saturi, le abbuffate di cibo nelle ore notturne, l’alcol, lo zucchero raffinato, le bevande dolci gassate, i dolciumi.
- Ridurre l’infiammazione, ossia ridurre i livelli di citochine infiammatorie che possono attivare la GCN5 nell’acetilare la Succinato deidrogenasi, rallentando il ciclo di Krebs.
Appunti di Enzimologia, sulla Succinato Deidrogenasi EC 1.3.5.1, del Tecnologo Alimentare Dottor Liborio Quinto.
Fonte Bibliografica
- Mitochondrial Complex 2, a novel targhet for anti-cancer agents – Katarina Kuckova, et al May 2013 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005272812010729
- Nozioni sull’enzima GCN5 EC2.3.1.48, appresi sul sito Brenda Enzyme
- Per apprendere meglio i processi di acetilazione nella matrice mitocondriale da parte di GCN5L1 e ACAT1, studiare il seguente https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4334240/
- Importantissimo! The Tricarboxylic Acid Cycle at the Crossroad Between Cancer and Immunity https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/ars.2019.7974
- Combatiendo el metabolismo de las células cancerosas mediante la activación de SIRT3 y el ejercicio físico https://scielo.conicyt.cl/pdf/rmc/v146n6/0034-9887-rmc-146-06-0762.pdf
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Il Ciclo di Krebs alterato delle cellule tumorali: Nelle cellule normali, il glucosio viene normalmente trasformato in acido piruvico, per poi entrarenei mitocondri per essere processato dal ciclo di Krebs in calore ed enercia ATP. Anche i grassi vengono bruciati nei mitocondri; gli acidi grassi entrano nei mitocondri, tramite la carnitina Acetil-Trasferasi (CAT-1).
Nelle cellule tumorali e infiammate, le cose cambiano; Dal mitocondrio viene prodotto molto citrato, che trasudando fuori dall’organello, va a bloccare l’enzima della glicolisi (Fosfofruttochinasi (PFK). Ciò causa il blocco della glicolisi, ed il conseguente dirottamento della glicolisi verso la via dei pentosio fosfato, catalizzato dalla Glucosio 6 Fosfato deidrogenasi (G6PD).
La via dei pentosio fosfato, produce molto NADPH necessario per le reazionibiosintetiche, per esempio sintesi proteica, dei grassi e dei gruppi prenilici.
Le cellule tumorali diventano ghiottissime di glucosio, glutammina e sodio.
Perchè ghiotte di Sodio?
Perché il glucosio e la glutaammina, entrano nella cellula cancerosa solo se accompagnati con il sodio.
Nelle cellule tumorali viene modificato anche il ciclo di krebs (che perde la sua circolarità in senso orario).
Nelle cellule normali, il ciclo di Krebs è circolare, grazie alla presenza degli enzimi “PIRUVATO DEIDROGENASI e SUCCINATO DEIDROGENASI”.
Nelle cellule Tumorali, la Piruvato deidrogenasi è la succinato deidrogenasi, sono disattivati; ciò altera la forma circolare del ciclo.
nel ciclo di krebs delle cellule tumorali, viene in aiuto la glutammina, che è il 2° carburante della cellula Tumorale.
La glutammina viene trasformata in Glutammato, dall’enzima Glutamminasi.
Una volta che si forma il glutammato, l’enzima “aspartato Transaminasi”chiude il ciclo di Krebs tumorale, formando alfa-Ketoglutarato + aspartato. L’aspartato non viene scartato, ma la cellula tumorale lo ricicla dentro il ciclo dell’urea per formare acido Fumarico (fumarato). L’acido Fumarico poi rientra nel ciclo di Krebs della cellula tumorale.
Nella Cellula Tumorale, l’acido citrico si forma con reazione inversa del ciclo di Krebs, permettendo la biosintesi abberrante degli acidi grassi e dei gruppi prenilici.
La Biosintesi dei grassi, parte dal citrato, che usendo fuori dal mitocondrio, viene rapidamente trasformato in acido ossalacetico + acetil-CoA, dall’enzima Citrato Liasi.
L’acetil-CoA verrà poi risucchiato verso la biosintesi dei grassi, del colesterolo, dei gruppi prenilici e nei processi di acetilazione delle proteine e della cromatina.