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La PAD4 è un enzima prodotto in discrete quantità nei processi infiammatori delle malattie autoimmuni; PAD4 è up-espresso anche nelle cellule tumorali; più è aggressivo il tumore e più PAD-4 sembra che viene espresso.
Cosa fa la PAD4?
La PAD4 (EC 3.5.3.15) è un enzima che trasforma i residui di arginina presenti sulle proteine in residui di citrullina.
Normalmente la citrullina non fa parte dei 20 aminoacidi che compongono le proteine. Quando sulle proteine, i residui di arginina vengono trasformate in residui di citrullina, le proteine cambiano forma e non vengono più riconosciute dal sistema immunitario, il quale li attacca generando infiammazione ed autoimmunità.
Ciò spiega il perché nei fluidi dei tessuti colpiti da infiammazioni croniche, ce un alta presenza di proteine citrullinate.
Per esempio:
- ci sono molte proteine citrullinate all’interno delle articolazioni dei malati di artrite reumatoide;
- le guaine Mieliniche degli animali colpiti da sclerosi Multipla, sono fortemente citrullinate dall’enzima PAD4
- La PAD4 è up-espresso nei tessuti tumorali, e pare che aumenta proporzionalmente all’aggressività del tumore.
- Ce molta citrullinizzazione nei tessuti colpiti dal LES
Proprio per questo motivo, i ricercatori stanno studiando inibitori della PAD4, con la speranza di attenuare le infiammazioni croniche delle malattie autoimmuni.
Per esempio il Dottor Mario A Moscarello e colleghi, a testato con successo la Cloracetammide (2CA), su modelli animali di sclerosi multipla.
Sulle guaine mieliniche sono presenti residui di arginina; Nella Sclerosi Multipla delle cavie, le guaine mieliniche vengono citrullinate dalla PAD4, generando proteine non self che vengono attaccate dal sistema immunitario. L’inibizione della PAD4 con la 2CA, ha fatto regredire i sintomi della sclerosi multipla, suggerendo che la PAD4 è un promettente bersaglio farmacologico per l’individuazione di sostanze farmaceutiche ed erboristiche in grado di curare la sclerosi Multipla ed altre malattie infiammatorie croniche.
PAD4 è Tumori
Nei tumori sembra che ci sia un alta quantità di enzima PAD4; Che ci fa questo PAD4 nei tumori?
La PAD4 serve per aprire i cromosomi e favorire l’espressione dei geni.
La PAD4 apre i cromosomi, citrullinando i residui di arginina degli istoni. Gli istoni sono proteine che servono ad avvolgere il DNA contenuto nei cromosomi. La PAD4, citrullinando gli istoni, consente l’apertura dei cromosomi e la trascrizione dei geni.
Essendo i tumori, cellule a forte proliferazione cellulare, richiedono l’espressione di un gran numero di geni, e quindi i cromosomi devono essere sempre aperti per consentire anche la duplicazione del DNA. Per fare questo, gli istoni devono essere citrullinati dalla PAD4; ciò spiega il perché PAD4 è abbondantemente presente nelle cellule dei tessuti tumorali,
Essendo questo un argomento nuovo, gli studiosi stanno mettendo a punto molecole efficaci per ridurre l’attività enzimatica della PAD4, con il minimo rischio di effetti collaterali, sperando in un successo nelle terapie future.
Fonte Bibliografica Consultata
- Inhibition of Peptidyl-arginine deiminases reverses protein – hypercitrullination and disease in mouse models of multiple sclerosis – Mario A. Moscarello, et al Mar 2013 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3597028/
- The rheumatoid Arthritis- associated Citrullinome – Tilwavala R, et al 21 Mar 2018 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29628436
- Proteina-Arginina Deiminasi (wikipedia)https://en.wikipedia.org/wiki/Protein-arginine_deiminase
- Citrullinations (wikipedia) https://en.wikipedia.org/wiki/Citrullination
- Protein Deiminase4 (PAD4): Current understanding and future therapeutic potential https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3771078/
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