La Piruvato Chinasi M2 delle cellule staminali e tumorali
La Piruvato chinasi (PK) è l’ultimo enzima della glicolisi che catalizza la trasformazione dell’acido fosfoenolpiruvico (PEP), in Acido Piruvico.
Esistono 4 isoenzimi di Piruvato chinasi (PK):
- La PKL → espressa nelle cellule dei reni, del fegato e nei globuli rossi
- La PKR → espressa solo nei globuli rossi
- La PKM1 → espressa nelle cellule completamente differenziate e che non si moltiplicano, come le fibre muscolari, le cellule del cuore e le cellule nervose del cervello
- La PKM2 → espressa dalle cellule staminali e dalle cellule tumorali.
I primi tre isoenzimi hanno una struttura tetramerica, ossia si trovano con 4 copie di enzima attaccate tra loro, per formare un TETRAMERO, e sono molto affini al PEP, ossia catalizzano velocemente la trasformazione del PEP in acido piruvico.
Al contrario, la PKM2 si può trovare in forma dimerica o tetramerica.
Quando PKM2 si trova in forma dimerica, l’attività enzimatica è quasi nulla, ossia l’enzima non riesce a trasformare il PEP → in acido piruvico.
Quando PKM2 si trova in forma tetramerica, riesce a catalizzare velocemente la trasformazione del PEP in acido piruvico.
Nelle cellule staminali e nelle cellule tumorali esiste un equilibrio tra PKM2 dimerico e tetramerico. Quando le cellule staminali e quelle tumorali sono in fase di proliferazione, prevale la forma dimerica; La glicolisi si blocca a livello del PKM2 (dimerico), e gli intermedi della glicolisi deviano verso la biosintesi della SERINA, del RIBOSIO, del DESOSSIRIBOSIO, del GLICEROLO, dei fosfolipidi e del NADPH; in poche parole la forma PKM2 dimerica promuove l’anabolismo cellulare.
Quando invece prevale la forma tetramerica di PKM2, il PEP viene trasformato in acido piruvico, ed in base alla presenza o meno dell’ossigeno, l’acido piruvico può essere ossidato nei mitocondri oppure trasformato in acido lattico.
Per diminuire la proliferazione cellulare, occorre stimolare la formazione del PKM2 tetramerica, mentre per aumentarla, occorre favorire quella dimerica.
Diciamo che per far regredire i tumori, è preferibile che la forma TETRAMERICA prevalga su quella DIMERICA.
I fattori che stimolano il passaggio del PKM2 TETRAMERICO in DIMERICO, sono: L’acetilazione, la fosforilazione dei residui di tirosina, alti livelli di ATP, alti livelli di ormoni tiroidei T3, alanina, fenilalanina, P-Tirosina, Acido piruvico.
I Fattori che stimolano il passaggio del PKM2 DIMERICO in TETRAMERICO, sono: L’ossidazione dei residui di cisteina, il SAICAR, la SERINA, il Fruttosio bisfosfato, l’ubiquitina e il radicale idrossile.
La fosforilazione del residuo della tirosina n 105 di PKM2, stabilizza la forma DIMERICA.
La fosforilazione di PKM2 è catalizzata dall’enzima “proteina-Tirosina chinasi (EC2.7.10.2). Quindi quando la Proteina tirosina chinasi fosforila l’enzima PKM2, viene stabilizzata la forma dimerica, e quindi la glicolisi è orientata verso l’anabolismo (biosintesi di serina, ribosio, desossiribosio, glicerolo, etc)
L’enzima che invece toglie il gruppo fosfato da PKM2, promuovendo la forma tetramerica, è la fosfatasi PTP1B.
Per arrestare i tumori in teoria bisognerebbe promuovere la forma di PKM2 tetramerica; Un modo per farlo, è quello di impedire alla proteina tirosina kinasi di fosforilare il PKM2. Esistono diversi farmaci che inibiscono l’enzima proteina-Tirosina Kinasi (vedere database Brenda Enzyme EC2.7.10.2); io mi limito ad elencare degli inibitori naturali deboli dell’enzima che si trovano nei comuni alimenti: Il resveratrolo dell’uva, la Galancin, la Ginesteina, il Kaempferolo, la Luteolina, la morina, e la quercetina; quindi una dieta ricca di queste sostanze dovrebbe contribuire a spostare l’equilibrio DIMERO/TETRAMERO di PKM2 verso la forma TETRAMERICA (ANTI-PROLIFERATIVA).
Sostanze che invece spostano l’equilibrio di PKM2 verso la forma dimerica (PROLIFERATIVA), sono gli EGF, le citochine, il NGF, il PERVANADO, ed altri fattori di crescita.
ATTENZIONE HA QUESTO CONCETTO
In generale nei tumori la PKM2 DIMERICA è molto negativa, e bisogna cercare di spingerla verso la forma tetramerica; Al contrario nelle cellule staminali, è bene che ci sia la forma di PKM2 DIMERICA, al fine di aumentare la proliferazione di nuove cellule staminali che contribuiscono a mantenere una buona riserva di cellule staminali per la prevenzione dell’invecchiamento e delle malattie degenerative.
Quindi non dobbiamo considerare la forma dimerica di PKM2 sempre negativa; è sicuramente negativa per i tumori, mentre è positiva per le cellule staminali che proliferando mantengono una riserva di cellule staminali per il futuro.
Esistono inibitori del PKM2?
Alcuni ricercatori per combattere il cancro hanno deciso di inibire completamente l’attività del PKM2, sia in forma dimerica che tetramerica (PMC7865720) . Questo approccio però da un lato potrebbe far regredire i tumori, dall’altro potrebbe favorire la perdita di cellule staminali.
Fonti Bibliografica consultate per realizzare questo riassunto
- Puckett DL, Alquraishi M, Chowanadisai W, Bettaieb A. The Role of PKM2 in Metabolic Reprogramming: Insights into the Regulatory Roles of Non-Coding RNAs. Int J Mol Sci. 2021 Jan 25;22(3):1171. doi: 10.3390/ijms22031171. PMID: 33503959; PMCID: PMC7865720.
- Hitosugi T, Kang S, Vander Heiden MG, Chung TW, Elf S, Lythgoe K, Dong S, Lonial S, Wang X, Chen GZ, Xie J, Gu TL, Polakiewicz RD, Roesel JL, Boggon TJ, Khuri FR, Gilliland DG, Cantley LC, Kaufman J, Chen J. Tyrosine phosphorylation inhibits PKM2 to promote the Warburg effect and tumor growth. Sci Signal. 2009 Nov 17;2(97):ra73. doi: 10.1126/scisignal.2000431. PMID: 19920251; PMCID: PMC2812789.
- Bettaieb A, Bakke J, Nagata N, Matsuo K, Xi Y, Liu S, AbouBechara D, Melhem R, Stanhope K, Cummings B, Graham J, Bremer A, Zhang S, Lyssiotis CA, Zhang ZY, Cantley LC, Havel PJ, Haj FG. Protein tyrosine phosphatase 1B regulates pyruvate kinase M2 tyrosine phosphorylation. J Biol Chem. 2013 Jun 14;288(24):17360-71. doi: 10.1074/jbc.M112.441469. Epub 2013 May 2. PMID: 23640882; PMCID: PMC3682537.
- Zhang, Z., Deng, X., Liu, Y. et al. PKM2, function and expression and regulation. Cell Biosci 9, 52 (2019). https://doi.org/10.1186/s13578-019-0317-8
- SUMITOMO PHARMA ONCOLOGY – Cancer metabolism and PKM2 https://oncology.sumitomo-pharma.com/science/discoveries/pkm2/
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