La respirazione del Fumarato nei tumori
Secondo le ricerche del Professore Giapponese Eriko Tomitsuka, il metabolismo dei tumori è simile a quello dei parassiti intestinali adulti. A confermare questa ipotesi è il fatto che alcuni farmaci e sostanze naturali anti-elmintiche come il Pamoato di pirvinio, sono anche agenti antitumorali (vedi pubblicazione su pamoato di pirvinio e cancro).
I mitocondri dei parassiti intestinali adulti per adattarsi alla carenza di ossigeno, respirano il Fumarato (acido fumarico), producendo come sottoprodotto acido succinico.
Anche i mitocondri delle cellule tumorali non potendo utilizzare l’ossigeno, producono e respirano l’acido fumarico, producendo come sottoprodotto acido succinico. Il Microambiente tumorale è infatti ricco di acido lattico ed acido succinico e l’acido succinico prodotto dalla respirazione del fumarato è un onco metabolita.
Quindi tumori e parassiti intestinali condividono lo stesso metabolismo mitocondriale chiamato dal professor Eriko Tomitsuka “respirazione del Fumarato”. Per chi volesse approfondire l’argomento, invito a leggere il mio articolo pubblicato su linkedin intitolato: Ipotesi sull’effetto Warburg delle cellule tumorali simile a quello dei parassiti (dettagli metabolici) .
Ma che significa il termine “respirazione del fumarato”?
Le cellule normali respirano ossigeno per produrre energia; cosa significa che respirano ossigeno? Significa che gli elettroni che attraversano l’intera catena di trasporto degli elettroni dei mitocondri, viene scaricata sull’ossigeno, producendo come sottoprodotto acqua. Nella normale respirazione gli elettroni passano dal complesso 1 e 2 dell’ETC al complesso 3 e 4, ed infine il complesso 4 scarica gli elettroni direttamente sull’ossigeno; questo flusso di elettroni dai complessi respiratori all’ossigeno prende il nome di respirazione aerobica.
Nelle cellule tumorali e dei parassiti i mitocondri scaricano gli elettroni prodotti dal complesso-1 direttamente sull’acido fumarico, trasformandolo in acido succinico.
Quindi nella respirazione aerobica normale i mitocondri scaricano gli elettroni sull’ossigeno (respirazione aerobica), mentre nella respirazione anaerobica dei tumori e dei parassiti, gli elettroni vengono scaricati sull’acido fumarico (respirazione del Fumarato).
Perché nei mitocondri dei parassiti e nei tumori gli elettroni non passano dal complesso-1 e 2 al complesso 3 e 4? Gli elettroni non passano per i seguenti motivi:
- Nei parassiti manca l’ossigeno che accoglie gli elettroni del complesso-4, e quindi gli elettroni deviano sul succinato deidrogenasi scaricandoli sull’acido fumarico.
- Nei Tumori “anche se c’è la presenza di ossigeno”, si crea un blocco lungo La ETC, che impedisce il passaggio degli elettroni al complesso-3 e 4, per cui vengono scaricati sul fumarato lungo il complesso-2 (succinato deidorgenasi).
Notare che la Succinato reduttasi (complesso-2), invertendo la reazione si trasforma in FUMARATO REDUTTASI. Quindi nei mitocondri delle cellule tumorali ed in quelle dei parassiti, non abbiamo l’enzima SUCCINATO DEIDROGENASI, ma la FUMARATO REDUTTASI.
La cellula tumorale e quella dei parassiti, attraverso una reazione alternativa della glicolisi e della glutamminolisi, producono acido fumarico in abbondanza, che viene utilizzata al posto dell’ossigeno per produrre energia; in più l’accumulo di acido succinico nella cellula tumorale, aiuta a produrre ferro eme, ed altri onco metabolita, dando un forte vantaggio alla proliferazione tumorale.
Alla luce di ciò, il gruppo di ricercatori dell’equipe di ERIKO TOMITSUKA, sta valutando di utilizzare alcuni farmaci contro i parassiti intestinali (come il Pamoato di Pirvinio) per combattere le cellule tumorali. I farmaci anti-elmintici che prendono di mira la FUARATO REDUTTASI, potrebbero anche inibire la FUMARATO REDUTTASI dei tumori, e ci sono diversi risultati promettenti su pubmed.
Fonte Bibliografica
- Kita K, Hirawake H, Miyadera H, Amino H, Takeo S. Role of complex II in anaerobic respiration of the parasite mitochondria from Ascaris suum and Plasmodium falciparum. Biochim Biophys Acta. 2002 Jan 17;1553(1-2):123-39. doi: 10.1016/s0005-2728(01)00237-7. PMID: 11803022.
- Tomitsuka E, Kita K, Esumi H. The NADH-fumarate reductase system, a novel mitochondrial energy metabolism, is a new target for anticancer therapy in tumor microenvironments. Ann N Y Acad Sci. 2010 Jul;1201:44-9. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05620.x. PMID: 20649538.
- Huang S, Wang Z, Zhao L. The Crucial Roles of Intermediate Metabolites in Cancer. Cancer Manag Res. 2021 Aug 10;13:6291-6307. doi: 10.2147/CMAR.S321433. PMID: 34408491; PMCID: PMC8364365.
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articolo da studiare https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7613924/
Le cellule staminali in condizioni di ipossia rilasciano H2S [32]. In condizioni normossiche la CBS, CGL e la MPST (mercaptopiruvato sulfotransferasi) sono presenti nel citosol e la MPST anche nel mitocondrio), ma durante l’ipossia, la CBS e CGL vengono trasferiti nella matrice mitocondriale, producendo in pochi minuti H2S a causa di alti livelli di cisteina [16].
E’ stato anche scoperto che la CATALASI genera H2S dall’olio di aglio, dal dialliltrisolfuro, dalla tioredossina e dall’anidride solforosa (SO2).
Fonte Bibliografica
Jensen AR, Drucker NA, Olson KR, Markel TA. Stem Cell Therapy and Hydrogen Sulfide: Conventional or Nonconventional Mechanisms of Action? Shock. 2020 Jun;53(6):737-743. doi: 10.1097/SHK.0000000000001420. PMID: 31348146; PMCID: PMC6980464. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6980464/
Alcuni tipi di tumori mostranno lo stesso metabolismo dei parassiti intetinali, ossia respirano il fumarato, grazie al sistema NADH ossidasi (complesso-21)/ Fumarato reduttasi (complesso2 invertito). Pertanto alcuni anti-elmintici che prendono di mira il complesso-1 e la fumarato reduttasi, sembrano essere anche antitumorali.
Fonte Bibliografica
Mitochondrial fumarate reductase as a target of chemotherapy: From parasites to cancer cells https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304416511003059
Alcuni tipi di tumori mostranno lo stesso metabolismo dei parassiti intetinali, ossia respirano il fumarato, grazie al sistema NADH ossidasi (complesso-21)/ Fumarato reduttasi (complesso2 invertito). Pertanto alcuni anti-elmintici che prendono di mira il complesso-1 e la fumarato reduttasi, sembrano essere anche antitumorali.
Fonte Bibliografica
Mitochondrial fumarate reductase as a target of chemotherapy: From parasites to cancer cells
PMC9181954 “Capitolo 15” – H2S come Biomarcatore tumorale rilevato attraverso l’analisi dei fluidi corporei e dei gas corporei.
Numerosi studi hanno scoperto alti livelli di H2S e composti organici dello zolfo nei fluidi e nei gas corporei dei malati di tumore.
Persone con cancro gastro-esofageo mostravano alti livelli di H2S nell’alito.
Alti livelli di H2S e metantiolo sono stati rilevati nelle scorregge e nell’alito ripettivamente nei pazienti affetti da cancro al colon e al polmone.
Le concentrazioni di Tiosolfato (S2O3) nelle urine dei malati di cancro alla prostata erano 50 volte più alti rispetto ai soggetti sani. La presenza di Tiosolfato (S2O3) nelle urine, potrebbe essere utile per diagnosticare il cancro alla prostata anche in soggetti con PSA normale.
Gli Uomini con ipertrofia prostatica benigna, presentavano nelle urine un aumento di 5 volte il Tiosolfato, rispetto ai soggetti sani, e distinguendosi da quelli con cancro alla prostata. La concentrazione di cistationina e sarcosina sono state collegate al cancro alla prostata.
I Pazienti con diversi tumori, tra cui endometriale, esofageo, scc, prostata, colon-retto, etc, avevano livelli elevati di omocisteina.
Infine i livelli di H2S endogeno è stato usato per rilevare le cellule tumorali e come biomarcatore del cancro nei topi [203 – 390].
La Presenza di H2S, tioli e tiosolfati, ad alte concentrazioni nei fluidi corporei e nei gas corporei, potrebbero essere utili nella diagnosi del cancro
Fonte Bibliografica
Khattak S, Rauf MA, Khan NH, Zhang QQ, Chen HJ, Muhammad P, Ansari MA, Alomary MN, Jahangir M, Zhang CY, Ji XY, Wu DD. Hydrogen Sulfide Biology and Its Role in Cancer. Molecules. 2022 May 25;27(11):3389. doi: 10.3390/molecules27113389. PMID: 35684331; PMCID: PMC9181954. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9181954/
Produzione di Solfuro di Idrogeno nei tumori, alla base della riprogrammazione del metabolismo: Respirazione del Fumarato, Effetto Warburg, Effetto Hoffman, glutamminolisi.
Nei tumori è molto attivo il metabolismo del solfuro di Idrogeno H2S. I tumori producono molto H2S che sembra essere la causa dell’effetto Warburg (dipendenza delle cellule tumorali dal glucosio associata alla respirazione del Fumarato).
H2S funge sia da substrato energetico dei mitocondri e sia da inibitore della respirazione mitocondriale per blocco del complesso-4.
H2S fornisce energia ai mitocondri, perché nella membrana interna mitocondriale (oltre i 5 complessi), è presente l’enzima SQOR (Solfito chinone ossido reduttasi), che avvia l’ossidazione del H2S in solfiti, solfati e tiocianati; Inoltre SQOR estraendo elettroni dal H2S fornisce energia ai mitocondri, ed è l’unico nutriente inorganico a fornire energia alla cellula.
SQOR metabolizza H2S, trasformandolo in GSSH (glutatione persolfuro); Il GSSH, viene poi ossidato dall’enzima ETHE1 in solfito (SO3); Il Solfito viene ossidato da SOUX (solfito ossidasi) in solfato.
partecipa all’ossidazione di H2S, anche l’enzima RODANESE, che utilizza il SOLFITO (SO3), prodotto da ETHE1, per convertire il GSSH (glutatione persolfuro), in glutatione GSH, producendo come sottoprodotto il tiocianato S2O3.
Il LAERTILE dovrebbe interferire con il RODANESE, perché è un substrato competitivo con il GLUTATIONE PERSOLFURO, bloccando l’utilizzo dell’H2S da parte della cellula tumorale.
CURIOSITA’ SU H2S NEL CANCRO
Le cellule del cancro in ipossia traslocano gli enzimi della transulfatazione CBS e CGL, all’interno della matrice mitocondriale; questi enzimi in tali condizioni, degradano la cisteina e la omocisteina in H2S.
Quindi in condizioni di ipossia, le cellule neoplastiche producono H2S, che funge sia da substrato energetico (attraverso SQOR/ETHE1/RODANESE/SOUX), e sia da inibitore del complesso-4, riprogrammando il metabolismo verso l’effetto Warburg.
In cosa consiste l’avvio dell’effetto Warburg da parte di H2S?.
Gli elettroni che dal complesso-1 e da SQOR, vanno verso il complesso-4, vengono bloccati, e quindi ritornano indietro, andandosi a concentrare verso il COMPLESSO-2 “LA SUCCINATO DEIDROGENASI”. La succinato deidrogenasi con tutti quegli elettroni, è costretta ad invertire la reazione, trasformandosi in FUMARATO REDUTTASI (proprio come avviene nei parassiti intetinali). La FUMARATO REDUTTASI RENDE CAPACE I MITOCONDRI DI CONTINUARE A PRODURRE ATP ATTRAVERSO LA FOSFORILAZIONE, utilizzando il FUMARATO AL POSTO DELL’OSSIGENO COME ACCETTORE DI ELETTRONI.
In poche parole si dice che le cellule tumorali “quando sviluppano l’effetto Warburg”, incominciano a respirare il fumarato, producendo come secondo oncometabolita l’acido succinico (il 1° oncometabolita è il lattato).
Quindi per riassumere …..
1) I Tumori in condizioni di ipossia producono H2S
2) H2S è un substrato energetico dell’enzima mitocondriale SQOR; quindi H2S è l’unico nutriente cellulare innorganico che si conosca.
3) SQOR si fa aiutare dagli enzimi RODANESE, RTHE1 e SOUX per rigenerare il glutatione e ossidare il H2S in SO4 + S2O3.
4) H2S blocca anche ETC ha livello del complesso-4, impedendo al mitocondrio di scaricare gli elettroni sull’ossigeno.
5) gli elettroni dell’ETC provenienti dal complesso-1 e da SQOR, sono costretti ad accumularsi verso il COMPLESSO-2 (SUCCINATO DEIDROGENASI), che è costretto ad invertire la reazione enzimatica trasformandosi in FUMARATO REDUTTASI.
6) In questo modo la cellula tumorale RESPIRA IL FUMARATO al posto dell’O2, consentendo di continuare a produrre ATP attraverso ETC anche in condizioni di ipossia; tale fenomeno prende il nome di RESPIRAZIONE DEL FUMARATO ed è identica a quello che avviene nei parassiti intestinali adulti.
7) La cellula per produrre Fumarato in abbondanza, è costretta a rimodulare l’intero metabolismo, attraverso la glicolisi e la glutaminolisi.
😎 La glicolisi consente di esportare acido malico precursore del fumarato, attraverso l’enzima PEPCK che trasforma il fosfoenolpiruvato in ossolacetato, e poi trasformato dalla malato deidrogenasi in acido malico, che nel mitocondrio attraverso la fumarasi verrà convertita in fumarato e quindi respirata in succinato.
9) anche lA GLUTAMMINA SECONDO CARBURANTE DELLA CELLULA TUMORALE, fornisce acido alfa-ketoglutarico, che attraverso il ciclo di Krebs invertito, fornirà ACIDO FUMARICO IN ABBONDANZA per sostenere la respirazione del fumarato.
Curiosità sulla Metionina nei tumori
i TUMORI sono caratterizzati anche dall’effetto Hoffman; l’effetto Hoffman del cancro sarebbe la dipendenza delle cellule tumorali dalla metionina. I tumori non sono capaci di riciclare l’omocisteina in metionina e la Metil-tioadenosina (MTA), in METIONINA. L’effetto Hoffman è sfruttato da alcuni ricercatori ameriani, per sviluppare diete prive di metionina che facciano regredire spontaneamente i tumori.
E’ probabile che la carenza di metionina nella dieta delle cavie di laboratorio, contribuisca anche a ridurre i livelli di H2S, facendo regredire l’effetto Warburg ed inibendo la RESPIRAZIONE DEL FUMARATO.
Ovviamente queste sono delle mie opinioni personali, basate su letture di alcune pubblicazioni scientifiche.