Introduzione!
Una persona può mantenersi giovane e ritardare i segni della vecchiaia, se riesce a conservare nel tempo le proprie riserve di cellule staminali. Al contrario di quanto si crede, non sono le cellule del corpo a moltiplicarsi per sostituire le cellule vecchie da quelle nuove, ma ben si, le cellule staminali che vivono quiescenti all’interno di speciali nicchie dislocate un pò in tutti gli organi e tessuti, e che quando ricevono dei segnali infiammatori dall’esterno, si risvegliano, prolifeano all’interno della nicchia ed una parte di essa si trasformerà in cellule differenziate che migrerà fuori dalla nicchia e sostituirà completamente quelle vecchie e/o danneggiate dai traumi. Facciamo l’esempio della pelle! La pelle si autorinnova continuamente perché ci sono le cellule staminali della pelle che si moltiplicano e si differenziano in nuove cellule dell’epidermide; in questo modo la pelle si mantiene giovane; La stessa cosa vale per tutti gli altri organi e tessuti. Quando le cellule staminali invecchiano, si esauriscono, e l’organismo non riesce più a sostituire le cellule invecchiate e danneggiate dall’usura del tempo con quelle nuove. Quindi l’invecchiamento è caratterizzato dall’esaurimento delle staminali. Quando una cellula staminale invecchia, vede accorciarsi i telomeri e se diventano troppo corti, le cellule staminali soccombono. Lo stress ossidativo è la principale causa dell’accorciamento dei telomeri e dell’esaurimento delle riserve di cellule staminali. Le cellule staminali cercano di frenare l’accoricamento dei telomeri esprimendo la TELOMERASI. La telomerasi è un enzima espresso in tutte le cellule staminali adulte ed embrionali, ma non in quelle completamente differenziate. Quando l’organismo è sottoposto a forte stress ossidativo, i residui di guanina dei telomeri si ossidano in 8-OXO-dG, che è un marker di stress ossidativo che blocca la TELOMERASI. Per cui le cellule staminali in presenza di stress ossidativo, non riescono a riallungare i telomeri pur esprimendo la telomerasi..e quindi tendono ad esaurirsi.
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La Riserva di cellule staminali promuove la longevità
L’essere umano prende origine dalla fusione dell’ovocellula femminile con lo spermatozoo maschile; la fusione di queste due cellule, da vita allo zigote che è una cellula staminale totipotente in grado di dare origine all’intero essere umano composto da 250 tipi diversi di cellule specializzate.
Sono le cellule staminali che si dividono e danno origine alle cellule differenziate del tessuto; le cellule completamente differenziate non si moltiplicano, mentre quelle staminali si moltiplicano ed accorciano i telomeri.
Quando i telomeri sono troppo corti, la cellula staminale smette di replicarsi e va incontro alla senescenza replicativa e quindi all’invecchiamento del tessuto. Il tessuto invecchia quando la cellula staminale non è in grado più di formare nuove cellule a causa dei telomeri troppo corti.
Cosa sono le cellule staminali?
Le cellule staminali sono cellule indifferenziate o minimamente differenziate auto-rinnovanti, in grado di produrre una progenie di cellule differenzianti.
Durante l’istogenesi e la morfogenesi, dell’embrione, le cellule staminali totipotenti si differenziano in specifiche strutture anatomiche (organogenesi), che daranno origine al bambino; tuttavia una piccola quota di cellule staminali postnatali (embrionali) e adulte, evitano di differenziarsi; pertanto i tessuti adulti contengono al loro interno una pleitoria di cellule staminali con potenziale di differenziazione variabile.
la maggior parte delle volte le cellule staminali sono confinate in speciali compartimenti specifici di tessuto, chiamate “nicchie delle cellule staminali“, scoperte negli anni 70, dove vivono in uno stadio quiescente.
Quindi la nicchia è il luogo dove risiedono le cellule staminali adulte e embrionali del tessuto, e dormono tranquille, fin quanto non vengono risvegliate da segnali provenienti dall’esterno della nicchia.
I segnali che risvegliano le cellule della nicchia, possono provenire dalle cellule che circondano la nicchia, da cambiamenti chimico-fisici della matrice extracellulare che circonda la nicchia, dalle sostanze liberate dalle terminazioni nervose vicino alla nicchia, dal pH, etc.
Questi segnali si attivano quando c’è un danno o uno stress al tessuto; quindi questi segnali risvegliano le cellule staminali della nicchia per riparare e rigenerare il tessuto.
Le cellule staminali risvegliate, si moltiplicano per autorinnovamento per incrementare la popolazione di cellule staminali della nicchia, oppure danno origine ad una progenie di cellule che si differenziano in cellule specializzate dell’organo danneggiato, andandosi a sostituirsi alle cellule vecchie o danneggiate.
E’ importante sapere che nelle nicchie dei tessuti possono essere presenti sia le cellule staminali embrionali, che adulte. Quelle embrionali possono differenziarsi in altre cellule staminali adulte e da queste ultime, formare più tipi di cellule specializzate, mentre le cellule staminali adulte possono dare origine a pochi tipi di cellule specializzate e sono più organo-specifici.
Le cellule staminali adulte a seconda delle diverse potenze di differenziazione possono classificarsi in:
Cellule staminali unipotenti: Sono cellule debolmente differenziate che possono dare origine solo ad un tipo specifico di cellule del corpo; per esempio le cellule staminali dell’epitelio squamoso, danno origine solo alle cellule dell’epidermide, mentre le cellule staminali dei muscoli (le cosidette cellule satelliti), possono dare origine solo a nuove fibre muscolari.
Cellule staminali Oligopotenti: Sono cellule staminali adulte in grado di dare origine a due o più linee cellulari specializzate all’interno del tessuto (organo) specifico. Per esempio le cellule satelliti neurali fetali (NSC), presenti in alcune aree del cervello, sono in grado di differenziarsi in nuovi neuroni e nuove cellule del glia, rigenerando il tessuto nervoso.
Cellule staminali multipotenti: sono cellule staminali in grado di differenziarsi in diversi tipi di cellule derivanti da un singolo strato germinativo (ectoderma o endoderma o mesoderma); ad esempio le CSH del midollo osseo sono in grado di dare origine a tutte le cellule del sangue.
La popolazione delle cellule staminali persiste per tutta la vita dell’organismo e devono avere una durata prolungata per assicurare un ritardo dell’invecchiamento dell’essere umano.
Ciò si ottine dalla capacità delle cellule staminali di subire all’interno della nicchia, una moltiplicazione asimetrica, producendo cio’è, due cellule figlie, di cui una entra nel ciclo della differenziazione ed alla fine si sposta verso la sua nuova posizione, mentre l’altra rimane identica alla cellula staminale materna all’interno della nicchia stessa.
A seconda degli stimoli in arrivo, le cellule staminali possono anche subire la normale mitosi simmetrica, producendo due cellule staminali, oppure due cellule in fase differenziativa.
L’autoriproduzione permanente della popolazione di cellule staminali distingue le cellule staminali dalle cellule progenitrici “che sono i loro immediati discendenti”, che procedono ulteriormente con la differenziazione.
L’incapacità di esistere al di fuori di una comunità di cellule all’interno del microambiente di una nicchia di tessuto specifico è un altro segno distintivo delle cellule staminali. Diversi tipi di cellule staminali risiedono all’interno di nicchie corrispondenti, come la nicchia delle HSC del midollo osseo e la nicchia delle cellule staminali epiteliali limbari della cornea si trovano nella cornea.
Poiché le cellule staminali costituiscono un deposito di cellule fondamentali per la sopravivenza dell’organismo , necessitano di massima protezione contro gli agenti dannosi.
Le staminali esprimono per difendersi dagli aldeidi tossici, l’ALDH che catalizza la disintossicazione degli aldeidi; le staminali esprimono le pompe ABC (o glicoproteine-P), le quali espellono i xenobiotici ed i farmaci che entrano nel citoplasma.
Poiché per definizione qualsiasi tipo di cellula staminale necessita di una sostanziale capacità proliferante, l’enzima TELOMERASI emerge come marcatore delle cellule staminali più rilevanti ed universali.
Senescenza cellulare
Già nel 1912 Alexis Carrel affermò che le cellule vive potevano essere mantenute in vitro per un periodo indefinito di tempo, il che significava che sono immortali.
Negli anni 50 Leonard Hayflick e colleghi, hanno coltivato 35 ceppi di cellule isolati da diverse parti del feto umano ed hanno dimostrato che non potevano subire più di 55 raddoppi di popolazione, prima che la loro proliferazione fosse interrotta.
La DNA polimerasi catalizza l’allungamento del filamento del DNA figlia, ma non la sua sintesi de-novo; questo crea un problema nella replicazione del DNA all’estremità 3′ per tutti gli organismi viventi, compreso l’essere umano.
I telomeri dei vermi immortali Schmidtea mediterranea hanno sequenze nucleotidiche identiche.
Lo stress ossidativo promuove la senescenza cellulare per accoricamento dei telomeri.
I telomeri sono pieni di residui di guanina [TTAGGG] n volte che vengono attaccate dai radicali liberi (ROS), producendo 8-Idrossi-2-deossiguanosina (8-OXO-dG), portando a rottura a singolo filamento il DNA, interferendo con la replicazione. Le chinasi ATM/ATR, identificano il DNA dei telomeri come danneggiato, ed alla fine attivano il P53 che blocca il ciclo cellulare ed avvia il processo di riparazione. A causa dell’unicità della struttura dei telomeri, la riparazione delle lesioni dei telomeri può richiedere 20 volte più tempo che del resto del genoma. In questi casi la strategia più facile da seguire per la cellula è quella di rimuovere il pezzo di telomero danneggiato, invece di curarlo, con il conseguente accoricamento ed erosione dei telomeri, senescenza replicativa e apoptosi.
Influiscono sull’accorciamento dei telomeri: stress psicologici, inquinanti ambientali, radiazioni, infezioni, fumo, apnea notturna, etc. L’attività fisica moderata, la dieta ricca di antiossidanti e lo stile di vita sano, rallentano l’accorciamento dei telomeri.
Studi retrospettivi hanno dimostrato che i sopravvissuti di Leningrado che hanno sperimentato la fame prima prima della nascita e/o nella prima infanzia durante l’assedio della città durata 872 giorni nella seconda guerra mondiale, avevano i telomeri più corti anche dopo oltre i 60 anni di vita.
I Telomeri delle cellule staminali si allungano stranamente nelle persone che vivono per molti mesi nello spazio.
Il sostanziale aumento dei telomeri nell’astronauta Scott Kelly che ha trascorso quasi 1 anno nella stazione spaziale internazionale in condizioni di aumento dI RADIAZIONI, ROS e stress psicologici sembra controverso ed inspiegabbile. Tuttavia è stato un effetto a breve termine, e la lunghezza dei telomeri è tornata al suo valore originale entro 6 mesi dal rientro sulla terra. Probabilmente il suo allungamento era dovuto all’attivazione della telomerasi.
Oltre alla replicazione incompleta dell’estremità 3′ del DNA, vari fattori esterni ed interni possono causare il logoramento dei telomeri, attraverso la stimolazione mitocondriale di ROS.
Le Infezioni croniche e l’auto-immunità gli inflammosomi, le ATM/ATR chinasi e le proteine alterate ed altre biomolecole , compresi i frammenti rilasciati durante l’attrito cromosomico, possono avviare l’infiammazione cronica associata all’invecchiamento.
Non solo possono aumentare la concentrazione dei ROS, ma anche stimolare la proliferazione all’interno della nicchia delle cellule staminali, causando la senescenza cellulare e l’esaurimento delle riserve di cellule staminali.
IMPORTANTE CONCETTO!!!
In condizioni di stress ossidativo, poiché 8-OXO-dG impedisce il ripristino dei telomeri quando incorporato dalle telomerasi, l’attrito dei telomeri può procedere anche se la telomerasi è espressa. Inoltre la telomerasi TERT, può spostarsi dal nucleo ai mitocondri dove lega il mtDNA e lo protegge dai danni causati dai ROS.
Il microambiente di nicchia può influenzare la lunghezza dei telomeri e di conseguenza il potenziale proliferativo delle cellule staminali.
Il rinnovamento della nicchia può indurre il ringiovanimento delle cellule staminali che vivono. Il basso contenuto di ossigeno è tipico della nicchia; l’ipossia può limitare l’impatto dello stress ossidativo nei telomeri e stimolare anche il loro allungamento. Infatti il fattore ipossia HIF-1, si lega al promotore del gene della telomerasi TERT, inducendo la sua espressione genica.
Fonte Bibliografica (La Riserva di cellule staminali promuove la longevità)
- Lupatov AY, Yarygin KN. Telomeres and Telomerase in the Control of Stem Cells. Biomedicines. 2022 Sep 20;10(10):2335. doi: 10.3390/biomedicines10102335. PMID: 36289597; PMCID: PMC9598777.
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