L’acido sialico Neu5Gc nei tumori
Autore –> Liborio Quinto profilo linkedin)
I mammiferi producono due tipi di acido sialico:
- Il Neu5Ac prodotto in tutti i mammiferi “essere umano compreso”
- Il Neu5Gc prodotto nella maggior parte dei mammiferi ad eccezione dell’essere umano, dei pesci, dei volatili e qualche altro mammifero.
Troviamo il Neu5Gc solo nelle carni rosse di bovino, ovo-caprino, maiale, cavallo, bufalo e nel latte di queste specie. Carni bianche e pesce non contengono Neu5Gc, ma solo Neu5Ac.
Le scimmie che sono nostre cugine, producono Neu5Gc, perché esprimono l’enzima CMAH, che invece nell’essere umano non funziona.
Sia i mammiferi che producono entrambi gli acidi sialici, e sia l’essere umano che produce solo il Neu5Ac, producono sulla membrana delle cellule differenziate, il ganglioside GM3(Neu5Ac), che contiene solo acido sialico Neu5Ac e non il Neu5Gc.
Pare che le cellule staminali, quando producono sulla membrana il ganglioside GM3(Neu5Ac) si differenziano in cellule specializzate.
Quindi il Ganglioside GM3(Neu5Ac) è probabilmente una sostanza antitumorale, perché induce le cellule a differenziarsi.
L’enzima che monta l’acido sialico umano Neu5Ac sul ganglioside GM3, èl’enzima ST3GALS (EC2.4.3.9), che secondo alcune pubblicazioni è considerato un enzima onco soppressore, perché formando il GM3(Neu5Ac), induce le cellule ad arrestare il ciclo cellulare ed a differenziarsi.
Importante sottolineare che questo enzima è in grado di inserire nel ganglioside GM3 solo il Neu5Ac e non il Neu5Gc, non solo nella specie umana, ma in tutti i mammiferi ed animali (vedere database BRENDA ENZYME).
Nelle cellule dei tumori invece accade qualcosa di diverso!
Le cellule dei tumori esprimono in superficie il GM3(Neu5Gc) e non il GM3Neu5Ac. Pare anche che i tumori eliminano il GM3(Neu5Ac) dalla loro membrana attraverso l’enzima SIALIDASI-3 (neu-3)(EC3,2,1,18). I tumori utilizzano la sialidasi-3 per eliminare il GM3(Neu5Ac) per far posto al GM3(Neu5Gc).
Quindi le cellule tumorali “che sono cellule fortemente indifferenziate”, tolgono di mezzo il GM3(Neu5AC) a mezzo della NEU-3, e si rivestono di GM3(Neu5Gc); in questo modo diventano altamente proliferative ed aggressive, mantenendo anche lo stato di indifferenziazione cellulare. Il GM3(Neu5Gc) è anche considerato un marker tumorale, tanto è vero che l’industria farmaceutica ha sviluppato degli anticorpi monoclonali antitumorali che si legano specificatamente al GM3(Neu5Gc) ma non al GM3(Neu5Ac).
Pare che anche le cellule staminali pluripotenti dell’embrione umano esprimono il marker tumorale GM3(Neu5Gc), per poi sostituilo con il GM3(Neu5Ac), man mano che le cellule dell’embrione si differenziano.
I Tumori quindi si rivestono di GM3(Neu5Gc) per mantenersi indifferenziati e proliferanti; le cellule tumorali se sostituiscono il GM3(Neu5Gc) con il GM3(Neu5Ac), probabilmente arrestano il ciclo cellulare e si differenziano.
Ma come fanno i tumori umani a formare il GM3(Neu5Gc), se non esprimono l’enzima CMAH che trasforma il Neu5Ac → Neu5Gc?
I Biochimici hanno difficoltà a capire questo enigma; alcuni pensano che le cellule tumorali recuperano il Neu5Gc dalla dieta ricca di latticini e carni rosse. Qualche scienziato ha ipotizzato che in condizioni di ipossia, le cellule tumorali modificano la struttura del SUCCINATO DEISDROGENASI a livello della subunità B, che diventa in grado di trasformare il Neu5Ac in Neu5Gc.
Quindi prendendo per buona quest’ultima ipotesi, l’ipossia in cui vivono le cellule tumorali staminali e le cellule staminali normali, riescono ad auto-prodursi il Neu5Gc attraverso la sub unità B della SUCCINATO DEIDROGENASI, e poi quetso Neu5Gc viene inserito nel Ganglioside GM3 attraverso un enzima non identificato; infatti l’enzima Ganglioside sintasi (ST3GALS) monta solo il Neu5Ac sul Ganglioside GM3. Allora chi è l’enzima che monta l’acido sialico non umano su GM3(Neu5Gc)? E’ un bel mistero, e se qualche biochimico riuscisse a scoprirlo, forse si riuscirebbe a sviluppare qualche farmaco antitumorale efficiente, ma forse anche altrettanto pericoloso, visto che anche le cellule staminali umane (sane), sembra siano in grado di esprimere il GM3(Neu5Gc).
Fonte Bibliografica
- Li F, Ding J. Sialylation is involved in cell fate decision during development, reprogramming and cancer progression. Protein Cell. 2019 Aug;10(8):550-565. doi: 10.1007/s13238-018-0597-5. Epub 2018 Nov 26. PMID: 30478534; PMCID: PMC6626595.
- (NB! parla della succinato deidrogenasi che trasforma il Neu5Ac in Neu5Gc) Labrada M, Dorvignit D, Hevia G, Rodríguez-Zhurbenko N, Hernández AM, Vázquez AM, Fernández LE. GM3(Neu5Gc) ganglioside: an evolution fixed neoantigen for cancer immunotherapy. Semin Oncol. 2018 Jan;45(1-2):41-51. doi: 10.1053/j.seminoncol.2018.04.003. Epub 2018 May 7. PMID: 30318083.
- (NB! Parla di Neu-3) Tringali C, Lupo B, Cirillo F, Papini N, Anastasia L, Lamorte G, Colombi P, Bresciani R, Monti E, Tettamanti G, Venerando B. Silencing of membrane-associated sialidase Neu3 diminishes apoptosis resistance and triggers megakaryocytic differentiation of chronic myeloid leukemic cells K562 through the increase of ganglioside GM3. Cell Death Differ. 2009 Jan;16(1):164-74. doi: 10.1038/cdd.2008.141. Epub 2008 Sep 26. PMID: 18820643.
