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I Mitocondri sono organelli presenti a migliaia all’interno di ogni singola cellula umana. Ad eccezione dei globuli rossi, tutte le cellule del corpo umano sono dotate di mitocondri. Ogni singola cellula può avere al suo interno dai 1000 ai 5000 mitocondri ed utilizzano l’ossigeno trasportato dal sangue per bruciare gli zuccheri, i grassi e gli amminoacidi per produrre energia (ATP) e calore.
Il 95% dell’ossigeno inalato dai polmoni e diffuso tramite il sangue alle cellule del corpo, va a finire nei mitocondri. Di questo 95% di ossigeno, il 93% circa viene trasformato nei mitocondri in acqua, e circa l’1 – 2% e trasformato in radicali liberi (H2O2 e Ione superossido O2*-). Questi radicali liberi vengono neutralizzati dagli enzimi antiossidanti e dalla melatonina prodotta dai mitocondri stessi, La Melatonina è l’antiossidante mitocondriale più potente che si conosca; una singola molecola di melatonina è in grado di neutralizzare circa 10 radicali liberi.
Quando “per varie cause”, la produzione di radicali liberi aumenta, e la capacità antiossidante della cellula diminuisce, i mitocondri vengono lentamente bruciati ed ossidati dai radicali liberi. I Radicali liberi sono come scintille che escono fuori dalla catena di trasporto degli elettroni della membrana mitoocndriale interna, bruciando ed ossidando quello che trovano accanto. Normalmente la melatonina prodotta costantemente nei mitocondri, neutralizza i radicali liberi, mantenendo sana la cellula; quando viene meno la sintesi mitocondriale di melatonina, i mitocondri vengono danneggiati e le cellule di un determinato organo perdono la capacità di produrre energia e si ammala. In mancanza di melatonina, i mitocondri si difendono cambiando metabolismo: Incominciano a bloccare l’importazione dell’acido piruvico (derivante dalla glicolisi), nell matrice mitocondriale. Ciò determina lo sviluppo dell’effetto Warburg (glicolisi aerobica), tipico delle cellule tumorali e delle cellule infiammate.
Il Passaggio nell’acido piruvico prodotto dalla glicolisi dal citoplasma alla matrice mitocondriale, avviene attraverso un trasportatore di recente scoperta, chiamato MPC (Proteina vettore dell’acido piruvico mitocondriale). Questa proteina è molto importante, perché la sua presenza nel mitocondrio permette di completare l’ossidazione del piruvato nel mitocondrio, mentre la sua assenza induce la cellula a sviluppare l’effetto Warburg tipico delle cellule tumorali, infiammate e forse anche delle cellule staminali.
Gli scienziati hanno visto che i mitocondri delle cellule tumorali, staminali e infiammate, sono carenti del trasportatore del piruvato MPC; quindi l’acido piruvico non può entrare nel mitocondrio e si sviluppa una carenza di acetil-CoA all’interno della matrice mitocondriale. La scarsa produzione di acetil-CoA impedisce la trasformazione della serotonina in melatonina, ed il mitocondrio diventa vulnerabile allo stress ossidativo.
L’acido piruvico non potendo venir metabolizzato all’interno della matrice extracellulare, viene trasformato nel citoplasma in acido lattico ed espulso all’esterno della cellula attraverso il trasportatore del lattato MCT-4.
Gli scienziati hanno fatto una scoperta sorprendente! Inibendo con farmaci sperimentali (Esempio il farmaco VB253), inducevano l’espressione genica del trasportatore dell’acido piruvico PMC, consentendo il passaggio dell’acido piruvico nella matrice mitocondriale; di conseguenza l’effetto Warburg spariva e ricompariva la normale fosforilazione ossidativa, indicendo le cellule tumorali a differenziarsi; anche le cellule staminali che presentavano effetto Warburg, sovraesprimendo il trasportatore mitocondriale dell’acido piruvico MCP, perdevano la staminalità e si differenziavano.
Quindi il trasportatore dell’acido piruvico svolge un ruolo importante nel regolare la staminalità, il cancro e l’infiammazione; la sua carenza promuove la staminalità, la proliferazione e l’effetto Warburg, mentre la sua sovraespressione, promuove la respirazione cellulare, la differenziazione cellulare, la produzione di ATP e la riduzione del lattato.
Usando farmaci che inibiscono il trasportatore di membrana cellulare del lattato MCT4 2 attraverso l’inibitore VB253, si aumenta l’espressione del trasportatore mitocondriale PMC, ininendo l’effetto Warburg. Per approfondire i dettagli di questo argomento, suggerisco di ascoltare il video del professore di Biochimica Jared Rutter.
E curioso sapere che anche la melatonina prodotta nei mitocondri, svoolge un azione preventiva nello sviluppo del metabolismo canceroso e infiammatorio (effetto Warburg). Quando i mitocondri di alcune cellule perdono la capacità di produrre melatonina, l cellula si ammala e sviluppa effetto Warburg, aumentando il rischio di trasformazione maligna. Inoltre i tumori che hanno metabolismo Warburg di giorno, sviluppano un metabolismo quasi normale di notte, grazie alla melatonina secreta dalla ghiandola pineale che si riversa nel sangue e viene assorbita dai mitocondri delle cellule malate.
La Biosintesi della Melatonina nel mitocondrio sembra essere importante per la prevenzione dei tumori e delle disfunzioni mitocondriali. La Biosintesi della Melatonina, dipende dalla presenza di acetil-CoA; Se il piruvato della glicolisi non entra nella matrice mitocondriale, non si può formare abbastanza acetil-CoA e quindi la biosintesi della melatonina si interrompe (Vedi grafico sopra).
La biosintesi della Melatonina dipende anche dalla disponibilità del SAMe (S-adenosil-metionina), un intermedio metabolico prodotto dal ciclo dell’omocisteina che avviene nel citoplasma, ed è importato all’interno del mitocodnrio attraverso il trasportatore SLC24A26. I difetti genetci di SLC24A26 e la scarsa assunzione di vitamina B12 e acido folico, possono causare un calo di SAMe, che si ripercuote verso la sintesi di melatonina e la formazione del DNA mitocondriale; ne consegue che una carenza di B12, Folati riducono la produzione di SAMe ed i mitocondri perdono la densitàà del mtDNA e riducono l’espressione degli enzimi della catena di trasporto degli elettroni, causando intolleranza al glucosio (diabete), perdita di energia, calo di forza muscolare e problemi del sistema nervoso.
Osservazione conclusiva: Non mi è chiaro se a determinare l’effetto Warburg, sia inizialmente un difetto nell’importazione del SAMe nel mitocondrio (deficit di SLC24A26) e /o della carenza di Folati e vitamina B12 nella dieta, oppure una sotto-espressione della proteina PMC. Le ricerche suggeriscono che quando i mitocondri perdono la capacità di produrre melatonina, sviluppano effetto Warburg; Quando i mitocondri diminuiscono i livelli del trasportatore del piruvato PMC, e cellule sviluppano staminalità, diventano indifferenziate e sviluppano effetto Warburg; Quando alle cellule tumorali viene somministrata MELATONINA, diventano meno maligne; la mancata sintesi di melatonina a livello mitocondriale dipende dalla carenza di acetil-coA mitocondriale che a sua volta dipende dall’incapacità del mitocondrio tumorale di importare piruvato perché carente di PMC. L’uso di farmaci sperimentali inibitori del trasportatore del lattato MCT-4 (tipo il farmaco VB253), aumenta la sovraespressione del trasportatore mitocondriale PMC, favorendo l’ingresso del piruvato nel mitocondrio e l’inibizione dell’effetto Warburg; è probabile che l’ingresso del piruvato nel mitocondrio riattivi la biosintesi endogena della melatonina.
Tecnologo Alimentare Liborio Quinto – Esperto in biochimica della Nutrizione
Fonti Bibliografiche consultate.
