Acido alfa-chetoglutarico promotore di longevità
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Un’ altra sostanza in grado di promuovere la longevità e la giovinezza è l’acido alfa-chetoglutarico; questa sostanza è prodotta dai nostri mitocondri, ed aumenta nel sangue durante il digiuno intermittente e l’attività fisica aerobica, e diminuisce con l’età. L’integrazione alimentare con Acido alfa-chetoglutarico ha dimostrato di aumentare la longevità del 50% nel verme adulto Caenorhabdistis elegans, ed ha migliorato la longevità ed il fenotipo giovanile nei topi di laboratorio.
La scienza ci insegna che l’attività fisica aerobica (non eccessiva) ed il digiuno intermittente favoriscono la longevità nell’uomo e negli animali di laboratorio. I motivi di questo fenomeno sono tanti, ed uno di questi è l’aumento ematico di acido alfa-chetoglutarico.
L’acido alfa-chetoglutarico perché aumenta la longevità e l’aspetto giovanile?
L’invecchiamento a livello del DNA è causato da una eccessiva metilazione del DNA; Più il DNA è metilato è più l’organismo appare vecchio. Più il DNA è metilato è più le cellule staminali sono incapaci di differenziarsi e rigenerare i tessuti. Sulla metilazione del DNA ed invecchiamento ho pubblicato la volta scorsa un articolo che consiglio di leggere, ed è intitolato Orologio biologico dell’Invecchiamento: rDNA (o DNA ribosomiale 45S).
L’acido alfa-chetoglutarico riesce a ringiovanire (entro certi limiti) gli animali di laboratorio, perché stimola gli enzimi che tolgono i metili dal DNA.
Riducendo il numero di gruppi metilici dal DNA, l’organismo incomincia ad esprimere il fenotipo giovanile, invertendo l’invecchiamento (LONGEVITA‘).
L’acido alfa-chetoglutarico riducendo il numero di Metili lungo il DNA delle cellule staminali, stimola la capacità di queste cellule a differenziarsi ed a sostituire le cellule senescenti dagli organi e tessuti.
Un recente lavoro scientifico ha dimostrato che l’acido alfa-chetoglutarico è in grado di stimolare le TET a togliere i metili dal promotore del gene Prdm16 che controlla la capacità delle cellule adipose bianche a trasformarsi in cellule adipose brune e beige. Ne consegue che un integrazione alimentare di acido alfa-chetoglutarico può stimolare “negli animali anziani” la trasformazione del grasso bianco in grasso bruno, favorendo il dimagrimento e la termogenesi. E’ curioso sapere che questi effetti sono promossi anche dall’esercizio fisico di resistenza e dal digiuno intermittente, che stimolano l’aumento di acido alfa-chetoglutarico nel sangue [fonte PMC7425480].
Come fa l’acido alfa-chetoglutarico a togliere i metili dal DNA?
Il compito di togliere i metili dal DNA, è affidato al lavoro di due enzimi: La TET (metil-citosina diossigenasi (EC1.14.11.20) e la 5-carbossil-citosina decarbossilasi.
Il primo enzima ossida il gruppo metile legato alla citosina del DNA in 5-carbossil-citosina, mentre il secondo enzima, elimina completamente il metile ossidato, permettendo al gene di essere riattivato. il grafico di come funziona questo meccanismo è raffigurato nello schema della seguente pubblicazione “La Vitamina C nel cervello“.
Le TET sono stimolate dall’acido alfa-chetoglutarico, vitamina C e Fe++, ed inibiti dall’acido succinico, fumarico e dall’acido 2-Idrossiglutarico (che sono tre oncometaboliti).
La carenza nel succo cellulare di acido alfa-chetoglutarico e vitamina C, riduce la capacità delle TET di rimuovere i metili dal DNA, favorendo l’invecchiamento.
L’invecchiamento è spinto dall’abuso dietetico di metionina, perché stimola la metilazione del DNA.
La sedentarietà, le diete ricche di calorie e l’infiammazione aumentano i livelli di acido succinico che inibiscono gli enzimi TET; ecco perché il cattivo stile di vita e la dieta cattiva, spingono le cellule ad invecchiare prima. L’abuso di proteine animali ricche di metionina spingono la cellula a metilare il DNA, accelerando l’invecchiamento; questo è uno dei motivi che spiega come l’abuso di metionina dietetica predispone all’invecchiamento.
Infine per far funzionare l’enzima 5-carbossil-citosina decarbossilasi, è indispensabile la vitamina B6 (piridossina)
Esistono alimenti ricchi di acido alfa-chetoglutarico?
Sebbene l’acido alfa-chetoglutarico sia presente in tutti gli alimenti, la sua quantità è insufficiente per avere un effetto anti-invecchiamento. Un modo naturale per favorirne la sua presenza nel sangue è attraverso il digiuno intermittente e l’attività fisica aerobica (senza però abusare). Lunghe passeggiate, ciclismo e corsa campestre sono utili strumenti per favorire l’aumento di acido alfa-chetoglutarico e ringiovanire le cellule. Un altro strumento valido per aumentare i livelli di acido alfa-chetoglutarico è quello di mangiare poco la sera (digiuno intermittente).
Infine ricordo che in alcune nazioni sono già in commercio integratori di acido alfa-chetoglutarico ed i migliori sono quelli a base di sali di calcio di acido alfa-chetoflutarico (alfa-chetoglutarato di Calcio).
Acido alfa-chetoglutarato/ Acido 2-Idrossiglutarico nei tumori
Una cellula staminale ha la proprietà di moltiplicarsi fino ad un certo numero per poi differenziarsi in cellule della pelle, del cuore, dei muscoli, del tessuto osseo, del tessuto cartilagineo, etc. Quando la cellula staminale decide di differenziarsi, interrompe la replicazione e diventa una cellula specializzata della pelle, ossa, etc.
Le cellule tumorali invece perdono la capacità di differenziarsi, e quindi si moltiplicano all’infinito. Questa perdita dipende dalla metilazione di alcuni geni ed istoni, che impedisce al DNA di esprimere i geni che inducono la cellula a differenziarsi. Una delle possibili cause “potrebbe essere la riduzione dei livelli di acido alfa-chetoglutarico a livello dei mitocondri delle cellule tumorali”; è noto che in molti tumori è presente la mutazione all’enzima ISOCITRATO DEIDROGENASI (IDH1 e IDH2). L’enzima isocitrato deidrogenasi si trova nei mitocondri e partecipa all ciclo di Krebs; serve a trasformare l’acido Isocitrico in acido alfa-chetoglutarico; nei tumori l’enzima Isocitrato deidrogenasi invece di produrre acido alfa-chetoglutarico, produce ACIDO 2-IDROSSIGLUTARICO che è un inibitore delle TET, contribuendo a bloccare la differenziazione delle cellule tumorali in cellule differenziate e promuovere l’apoptosi [fonte PMC7425480].
Inoltre L’ACIDO 2-IDROSSIGLUTARICO è un inibitore della PROLIL-IDROSSILASI-2 e quindi favorisce l’induzione del fattore HIF-1 che promuove il metabolismo tumorale. Potrebbe essere utile l’integrazione di Acido alfa-chetoglutarico nei tumori? Questo non lo so! Non ho trovato nulla in bibliografia e forse la sua integrazione potrebbe essere anche controproducente, visto che in alcuni lavori scientifici viene detto che stimola l’anabolismo e l’aumento dei fattori di crescita
Integrazione di acido alfa-chetoglutarico e autofagia
Un altro meccanismo proposto dai Biologi molecolare per spiegare la capacità dell’acido alfa-chetoglutarico di indurre longevità, è quello dell’autofagia.
Sappiamo che l’autofagia è un meccanismo che usa la cellula per eliminare i rifiuti accumulati al suo interno. L’attivazione dell’autofagia consente alla cellula di eliminare le scorie e gli organelli difettati e ringiovanire. Sappiamo anche che l’autofagia è attivata dall’attività fisica, dal digiuno intermittente, dall’integrazione di Niacina e dall’integrazione di Spermidina e dei bioflavonoidi.
Nuove ricerche suggeriscono che anche l’integrazione di acido alfa-chetoglutarico può aumentare la longevità attraverso l’autofagia.
L’integrazione di acido alfa-chetoglutarico stimola l’autofagia in modo indiretto! Gli scienziati hanno scoperto che l’acido alfa-chetoglutarico è in grado di legarsi alla sub-unità beta dell’enzima mitocondriale FoF1-ATP sintasi, riducendo la produzione di ATP. Quindi l’acido alfa-chetoglutarico è un inibitore naturale della sintesi di ATP mitocondriale, Un abbassamento dei livelli di ATP, aumenta il rapporto AMP/ATP, e viene attivato l’enzima soppressore dell’invecchiamento AMPK noto anche GEROSUPPRESSOR (enzima che sopprime l’invecchiamento EC2.7.11.31).
Una volta che viene attivato AMPK, si attiva l’autofagia e viene inibito l’enzima che promuove l’invecchiamento mTORC1.
Ripeto quello che ho detto:
L’acido alfa-chetoglutarico inibisce l’enzima mitocondriale che produce ATP (La FoF1 ATP-sintasi), perchè si lega alla subunità beta dell’enzima. Questo blocca, abbassa i livelli di ATP e crescono quelli dell’AMP e ADP; Quando nella cellula aumenta l’AMP, viene attivato l’enzima soppressore dell’invecchiamento AMPK, che a sua volta stimola l’autofagia cellulare ed inibisce la proliferazione ed anabolismo cellulare. AMPK infatti è un inibitore di mTORC1 e per rallentare l’invecchiamento utile è rallentare mTORC1. Curioso è sapere che anche i Bioflavonoidi sono in grado di legarsi all’enzima FoF1 ATP sintasi e ridurre la sintesi di ATP; i bioflavonoidi lo fanno legandosi (mi sembra!) alla subunità “O” dell’enzima, e quindi possono promuovere l’autofagia e la longevità attraverso l’attivazione di AMPK [Fonte PMC4703346 ].
Altre proprietà dell’acido alfa-chetoglutarico
L’acido alfa-chetoglutarico è un ottimo detossificante: Aiuta l’organismo a neutralizzare l’ammoniaca (NH3). L’ammoniaca sappiamo che è neurotossica, ossia è un veleno per i nostri neuroni. L’ammoniaca fa male anche alle cellule di tutto il corpo. Pensate che una possibile causa di SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA), è l’eccesso di ammoniaca che manda in sofferenza i motoneuroni; ebbene, l’acido l’alfa-chetoglutarico aiuta ad eliminare l’ammoniaca che circola nel corpo, trasformandola negli amminoacidi glutammato e glutammina. Questo è possibile grazie alla partecipazione di due enzimi: La Glutammato deidrogenasi che trasforma l’ammoniaca e l’alfa-chetoglutarico in glutammato; ed il secondo enzima è la glutammina sintasi che trasforma il glutammato e l’ammoniaca in glutammina, l’amminoacido più abbondante dei muscoli.
Un altra proprietà dell’acido alfa-chetoglutarico è quella di antiossidante: Si combina direttamente con il perossido di idrogeno, formando acido succinico, acqua e anidride carbonica; quindi aiuta a difendere la cellula dallo stress ossidativo.
Autore della Pubblicazione Acido alfa-chetoglutarico promotore di longevità:
Tecnologo Alimentare Dottor Liborio Quinto Esperto in Biochimica della Nutrizione –profilo linkedin Liborio Quinto.
Fonte Bibliografica (Acido alfa-chetoglutarico promotore di longevità)
- Tian Q, Liu X, Du M. Alpha-ketoglutarate for adipose tissue rejuvenation. Aging (Albany NY). 2020 Jul 29;12(14):13845-13846. doi: 10.18632/aging.103853. Epub 2020 Jul 29. PMID: 32756003; PMCID: PMC7425480. (Nota! L’articolo parla della capacità dell’alfa-chetoglutarato di attivare le TET e demetilare il DNA, ringiovanendo le cellule.)
- Wu N, Yang M, Gaur U, Xu H, Yao Y, Li D. Alpha-Ketoglutarate: Physiological Functions and Applications. Biomol Ther (Seoul). 2016 Jan;24(1):1-8. doi: 10.4062/biomolther.2015.078. Epub 2016 Jan 1. PMID: 26759695; PMCID: PMC4703346. (Nota! l’articolo parla della capacità di alfa-chetoglutarato di inibire FoF1 ATP sintasi e promuovere autofagia e longevità)
- Potential Roles of Exercise-Induced Plasma Metabolites Linking Exercise to Health Benefits – Yong Ryoul Yang and Ki-Sun Kwon Front. Physiol., 03 December 2020 https://doi.org/10.3389/fphys.2020.602748
- The Antioxidative Function of Alpha-Ketoglutarate and Its Applications Shaojuan Liu, Liuqin He, and Kang Yao – Volume 2018 |Article ID 3408467 https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/3408467/
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L’acido alfa-chetoglutarico è un altro mediatore della longevità; La sua integrazione alimentare ha promosso l’aumento della durata della vita del 50% nei vermi di laboratorio. Uno studio ha dimostrato che l’integrazione di alfa-chetoglutarico ha aumentato l’aspetto giovanile del pelo delle cavie di laboratorio. L’acido alfa-chetoglutarico è un attivatore delle TET e delle idrossilasi che producono collagene. Le TET sono enzimi che tolgono i metili dai geni del DNA, contribuendo a ringiovanire i geni. L’invecchiamento a livello del DNA è caratterizzato da una eccessiva metilazione del DNA, e le TET “grazie anche all’acido alfa-chetoglutarico”, riescono a ringiovanire il DNA, mantenendo il fenotipo giovanile negli animali di laboratorio. L’acido alfa-chetoglutarico viene normalmente prodotta nei mitocondri delle nostre cellule, e fluisce nel sangue e nel citoplasma quando la sua produzione mitocondriale aumenta. L’esercizio fisico aerobico ed il digiuno intermittente favoriscono l’aumento dell’acido alfa-chetoglutarico nel sangue e nel citoplasma attivando le TET.
L’acido alfa-chetoglutarico auenta la longevità anche perché stimola l’autofagia, il meccanismo usato dalle cellule per eliminare la spazzatura che si accumula all’interno delle cellule. L’acido alfa-chetoglutarico induce autofagia perché si lega al complesso enzimatico mitocondriale FoF1 ATP sintasi; l’acido alfa-chetoglutarico si lega precisamente alla subunità beta dell’enzima FoF1 atp sintasi, determinando un abbassamento dell’ATP; ne consegue che viene attivato l’enzima soppressore dell’invecchiamento AMPK che blocca mTORC1 ed attiva l’autofagia.
L’acido alfa-chetoglutarico funge anche da detossificante dell’ammoniaca; l’ammoniaca è una sostanza molto tossica alle cellule e sopratutto ai neuroni del cervello. Una mole di acido alfa-chetoglutarico riesce a neutralizzare 2 moli di ammoniaca trasformandosi in glutammato e glutammina a mezzo degli enzimi glutammato deidrogenasi e glutammina sintetasi.
L’acido alfa-chetoglutarico è anche un ottimo antiossidante, perché si combina faviilmente con il perossido di idrogeno H2O2, trasformandosi in acido succinico e CO2; in questo modo l’acido alfa-chetoglutarico protegge la catena di trasporto degli elettroni e le strutture delle cellule dall’attività pro-ossidante del perossido di idrogeno.
Al fine di potenziare l’effetto anti-invecchiamento dell’acido alfa-chetoglutarico, gli scienziati che studiano la longevità, suggeriscono di ridurre il consumo di metionina responsabile della metilazione del DNA.