Ciclo dell’acido folico: Il motore del ringiovanimento cellulare.
Un tessuto ringiovanisce, quando le cellule vecchie vengono sostituite da quelle giovani. La pelle, gli occhi, le ossa, i muscoli, le cartilagini, il fegato, ed altri organi tendono a mantenersi efficienti, attraverso la sostituzione delle cellule vecchie con quelle giovani. Per fare questo le cellule devono proliferare e devono essere capaci di produrre nuovo DNA e nuove proteine. Tutto questo è garantito dal ciclo dell’acido folico, che è il motore della giovinezza, perché fornisce i precursori per la sintesi del nuovo DNA ed RNA. Se il ciclo dell’acido folico subisce dei corto circuiti, le cellule smettono di rigenerarsi e di sintetizzare nuove proteine, e gli organi e tessuti tendono ad invecchiare; Inoltre un DNA vecchio, non sostituito con DNA giovane, tende ad accumulare difetti genetici, che possono portare alla senescenza cellulare, ed alla perdita di funzionalità di organi importanti come il tessuto nervoso ed il cuore.
Il Motore della Proliferazione cellulare, parte tutto dal ciclo dell’acido folico. L’acido Folico è una vitamina precursore del 10-metilene-THF, del 10-FTHF e del 5-MTHF. Il 10-FTHF è un potente precursore delle basi puriniche (ADENINA E GUANINA), senza il quale non può avvenire la sintesi del DNA e dell’RNA, che si traduce in un blocco della sintesi priteica e della proliferazione cellulare.
Inoltre il 10-metilene-THF è indispensabile per la biosintesi della TIMINA, u altra base azotata (una purina), necessaria per la sintesi del DNA.
La Carenza di Acido Folico nella dieta porta ad un blocco della proliferazione e rinnovamento cellulare, perchè viene a mancare la materia prima per la biosintesi di Timina, Adenina e guanina necessari alla sintesi del DNA e dell’RNA.
Se manca l’acido folico, i tessuti faticano a ringiovanirsi, ossia diminuisce la formazione di cellule nuove che sostituiscono quelle vecchie; viene meno anche la sintesi proteica, e quindi si può manifestare un deperimento generale.
Inoltre la carenza di acido folico porta ad una grave carenza di TIMINA, con il rischio che il DNA giovane in formazione incorpori URACILE al posto della TIMINA, con la conseguente formazione di DNA difettato, soggetto a continue rotture e riparazioni che possono portare a gravi mutazioni e apoptosi cellulare. Per approfondire questo argomento, leggere la mia pubblicazione “Alterazione del DNA da Carenza di Acido folico e vitamina B12“.
Inoltre il ciclo dell’acido folico guida la sintesi proteica all’interno dei mitocondri. I Mitocondri sono dotati i un loro DNA che esprime 13 proteine mitocondriali. La sintesi proteica mitocondriale avviene allo stesso modo dei batteri; La sintesi proteica mitocondriale, invece di partire con la metionina, parte con una FORMIL-METIONINA, e per formarla occorre la presenza del 10-FTHF. Quindi una carenza di acido folico e/o una disfunzione del ciclo dei folati, porta come conseguenza anche ad un deficit mitocondriale che si traduce in una ridotta capacità della cellula di produrre energia. Quindi la disfunzione del ciclo dell’acido folico, oltre che a promuovere invecchiamento, mutazioni del DNA, senescenza cellulare e deperimento, provoca anche debolezza per carenza di energia; per approfondire sul ruolo dell’acido folico nella sintesi proteica mitocondriale, leggere la mia pubblicazione, intitolata: “L’acido folico è indispensabile ai mitocondri“
Quindi l’acido folico riveste un ruolo importante nel ricambio cellulare, e la sua carenza promuove l’invecchiamento, senescenza cellulare, deperimento muscolare, deperimento del sistema nervoso, sviluppo di mutazioni più o meno gravi e deficit di energia.
Il Ciclo dell’acido folico è regolato dal ciclo della metionina … Ciclo dell’acido folico e ciclo della metionina sono stettamente collegati.
Se manca per troppo tempo la metionina nella cellula, il ciclo dei folati subisce delle disfunzioni, che portano ad una riduzione dei livelli di 10-metilene-THF e di 10-FTHF, con conseguente calo della sintesi proteica e del DNA; la cellula riduce la capacità di proliferare, ed i tessuti faticano ad auto-rinnovarsi…….. Questo è un male … se la carenza di metionina è prolungata nel tempo, ma è anche un bene “se limitato a brevi periodi di tempo”, perché si consente alla riserva di cellule staminali, di non esaurirsi velocemente negli anni.
Quindi la Metionina ci aiuta a ricambiare le cellule vecchie con quelle nuove, ma non dobbiamo esagerare con essa, perché se il ricambio avviene velocemente, e le cellule vengono ricambiate più volte nellì’unità di tempo, il pool di cellule staminali rischiano di esaurirsi, ed una volta che diventiamo carenti di cellule staminali, siamo condannati all’invecchiamento.
La Metionina regola il ciclo dei folati.
E’ la metionina a decidere il destino dell’acido folico! Se la Metionina è massicciamente presente nella dieta, l’acido folico devierà verso la sintesi del potente anabolizzante 10-FTHF e del 10-metile-THF, precursori rispettivamente delle purine (guanina e adenina) e della timina. Al contrario, se la Metionina della dieta scarseggia, l’acido folico devierà verso la biosintesi del 5-MTHF che non venendo utilizzato dalla METIONINA SINTASI per trasformare l’omocisteina in metionina, si accumulerà irreversibilmente nel citoplasma; Questo fenomeno è chiamata TRAPPOLA DEL METILFOLATO, e si manifesta tutte le volte che la dieta è carente di metionina e/o di Vitamina B12 (il cofattore della METIONINA SINTASI; per approfondire l’argomento, leggere il mio articolo intitolato: “La Trappola del Metilfolati“,
La metionina ha la capacità di deviare il flusso dell’acido folico verso la formazione del 10-FTHF e della TIMINA, perché un suo derivato “Il SAMe”, è un inibitore allosterico dell’enzima MTHFR. Quando assumiamo troppa metionina, il ciclo dell’omocisteina forma molto SAMe, il quale inibisce l’enzima MTHFR responsabile della trasformazione del 10-metilene-THF in 5-MTHFR. Quindi il SAMe prodotto da un eccesso di metionina, blocca la formazione del 5-MHF, e devia il 10-metilene-THF verso la sintesi della TIMIDINA e del potente FOLATO ANABOLICO “IL 10-FTHF”, precursore dell’adenina e della guanina e della sintesi delle 13 proteine mitocondriali che iniziano tutte con una formil-metionina.
Oltre alla Metionina come regolatore del ciclo dei folati, è indispensabile la vitamina B12, la quale essendo il cofattore della metionina sintasi, mette in collegamento il ciclo dell’omocisteina a quello dei folati, consentendo a queste vie di auto-regolarsi tra loro. Non stupisce che la carenza di vitamina B12 dia quasi gli stessi effetti collaterali di quella causata dell’acido folico, ed io aggiungo anche della vitamina B6, visto che anche la vitamina B6 è coinvolta nel ciclo dei folati in quanto cofattore della SERINA-METIL-TRASFERASI, che ha la funzione di trasformare il THF (acido folico attivo), in 10-metilene-THF.
Le cellule tumorali altamente proliferanti dipendono dalla Metionina (Effetto Hoffman)
Un eccesso di Metionina nella dieta, accompagna l’acido folico a trasformarsi in un eccesso di 10-FTHF, stimolando eccessivamente la proliferazione cellulare. Un eccessiva proliferazione cellulare non va bene per due ragioni:
- Ragione n 1 – Un elevata proliferazione cellulare, rischia di esaurire le riserve di cellule staminali nel corpo
- Ragione n 2 – Un eccessiva proliferazione cellulare potrebbe favorire lo sviluppo di neoplasie quiescenti
Le cellule tumorali sono caratterizzate da una proliferazione incontrollata ed hanno un metabolismo alterato, caratterizzato da una glicolisi spinta ed una grande fame di metionina; sembra che le cellule tumorali siano fortemente dipendenti dalla metionina, e questa forte dipendenza è nota con il nome di effetto Hoffman. Se ai tumori viene privata la metionina nei terreni di coltura, i tumori smettono di proliferare ed addirittura possono rirpogrammare il metabolismo verso un fenotipo cellulare più normale. I Nutrizionisti ed alcuni oncologi hanno sviluppato delle diete terapeutiche antitumorali, basate sulla restrizione dietetica della metionina, e sull’iniezione nel sangue dei pazienti dell’enzima METIONINASI che ha la funzione di degradare la metionina circolante nel sangue, in modo da affamare le cellule tumorali di metionina. Per approfondire sull’effetto Hoffman, suggerisco di leggere la mia pubblicazione, intitolata: “Effetto Hoffman del cancro“.
Riducendo la metionina alle cellule tumorali, quetse smettono di proliferare, perché il ciclo dell’acido folico devia verso la trappola del metil-folato, evitando che lacido folico si converta in TIMINA e nel 10-FTHF, quest’ultimo precursore dell’ADENINA e della GUANINA.
Un altra importante ragione per ridurre lapporto di metionina nei tumori, e perché la METIONINA in eccesso, i tumori la utilizzano per produrre il SAME-decarbossilato, un intermedio metabolico che serve per produrre le poliammine spermidina e spermina e la METIL-TIOADENOSINA che è un potente immunosoppressore, rilasciato dai tessuti tumorali per sopprimere la risposta immunitaria dei Macrofagi M1. La METIL-TIOADENOSINA viene prodotta dai tumori dal catabolismo della metionina, per sopprimere le difese immunitarie dell’ospite attorno al microambiente tumorale. Ridurre la quantità di metionina nella dieta, significa quindi, rallentare la sintesi delle poliammine, che le cellule tumorali proliferanti ne hanno tanto bisogno per compattare i loro acidi nucleici, e serve anche per produrre METIL-TIOADENOSINA per addormentre i tumori.
Quindi per riassumere il ruolo della metionina nel stimolare la crescita tumorale, concludiamo dicendo che:
- Un eccesso di metionina, devia il ciclo dei folati verso la Biosintesi del 10-Formil-THF precursore dell’Adenina e della Guanina, e della 10-metilene-THF, precursore della TIMINA; la guanina, l’adenina e la timina sono le materie prime per la produzione di nuovo DNA ed RNA, e quindi la metionina stimola la proliferazione cellulare attraverso una maggiore produzione di acidi nucleici.
- Un eccesso di Metionina, favorisce la produzione di Poliammine “spermidina e spermina”, necessari per compattare il DNA delle nuove cellule; le cellule proliferanti e quelle tumorali, hanno un grande bisogno di poliammine, e se viene bloccata la loro sintesi, dovrebbe rallentare la proliferazione cellulare; La restrizione dietica della Metionina, abbassa i livelli di poliammine, e quetso potrebbe essere un effetto utile contro i tumori.
- Un eccesso di Metionina nella dieta, favorisce la biosintesi della MTA (METIL-TIOADENOSINA), che è un potente immuno-soppressore, ossia polarizza i Macrofagi antitumorali M1, in macrofagi M2, che non solo non attaccano il tessuto tumorale, ma addirittura lo proteggono e lo nutrono producendo per loro alcuni fattori di crescita.
Ma cerchiamo di non demonizzare troppo la Metionina: la metionina serve pure per mantenere giovane e sano il nostro corpo.
La Metionina se da una parte stimola le cellule a proliferare ed ad invecchiare per esaurimento delle riserve delle cellule staminali, dall’altro, un pò di proliferazione cellulare è utile per ricambiare le cellule vecchie con quelle giovani, ed evitare il deperimento generale dell’organismo.
Quindi per migliorare lo stato di benessere dell’organismo, sarebbe utile alternare nella giornata e/o nella settimana, dei periodi di restrizione dietetica della metionina, alternati a periodi di carico di metionina, in modo da alternare momenti di rallentamento della proliferazione cellulare, con momenti di stimoli della proliferazione cellulare. Facendo così, si promuove la longevità prevenendo la senescenza cellulare e l’esaurimento delle cellule staminali.
ALDHL1: L’enzima che funge da valola di sicurezza, che previene un eccessiva proliferazione attraverso la degradazione del 10-FTHF
Se a causa di un abuso di metionina, i folati si trasformano in un eccesso di 10-FTHF, si rischia di andare incontroo ad una eccessiva proliferazione cellulare, perché si verrebbe a produrre molta adenina e guanina, precursori del DNA e del RNA. Fortunatamente le cellule sane sono dotate di una valvola di sicurezza, ossia possiedono l’enzima ALDHL1 che ha la funzione di degradare l’eccesso di 10-FTHF in THF + CO2. L’enzima ALDHL1 è presente in tutte le cellule sane del corpo, ma scarseggia nelle cellule tumorali ad alto tasso proliferante. Le cellule tumorali hanno un gran bisogno del 10-FTHF, e la metionina spinge l’acido folico a trasformarsi in 10-FTHF per evitare che questa potente sostanza anabolica venga distrutta, la cellula tumorale sopprime l’espressione genica della ALDHL1; in quetso modo la cellula tumorale sfrutterà al max il 10-FTHF per far fronte alla sintesi di nuovo DNA ed RNA necessari a sostenere la proliferazione cellulare.
Il ruolo del Biologo molecolare è cercare di potenziare l’attività di ALDHL1; come si può potenziare ALDHL1? Questo non lo so, però so che questo enzima viene attivato da un altro enzima che è una fosfatasi che si chiama AASDHPT, che defosforila il residuo di serina in posizione 375, riattivando allostericamente la ALDHL1, consentendo la degradazione del 10-FTHF; per approfondire questo argomento, leggere il mio articolo intitolato: “Ciclo dei Folati ed AASDHL1“.
Autore della Pubblicazione:
Tecnologo Alimentare Dottor Liborio Quinto esperto in Biochimica della Nutrizione e degli alimenti
Frase chiave: Ciclo dell’acido folico: Il motore del ringiovanimento cellulare
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Metionina ed invecchiamento
La Prima volta che ho sentito parlare dell’impatto sulla longevità della restrzione dietetica della metionina, e quando ho letto il libro del Codice della Longevità tradotto e pubblicato dal dottor Danilo Sangiovanni, uno dei max esperti italiani in longevità. Nel libro viene spiegato che diete ricche di metionina, accelerano l’invecchiamento degli animali e degli esseri umani, e che le diete povere di questo amminoacido, possono estendere la durata della vita anche del 40% nelle cavie di laboratorio. Per ridurre l’apporto di metionina basta seguire un reggime alimentare moderatamente povero di proteine animali.
Da queste informazioni, ho avuto l’imput di approfondire l’argomento sulla restrizione dietica della metionina, e scopro che la riduzione della metionina nella dieta, rappresenta un freno nella proliferazione cellulare. Se la cellula dispone di molta metionina, le cellule possono proliferare, ossia moltiplicarsi e crescere, perché la metionina stimola la formazione delle basi azotate del DNA (guanina, citosina, timina e adenina), dell’RNA, e quindi stimola la biosintesi delle proteine; tuttò ciò consente alle cellule staminali di potersi duplicare e crescere.
Un pò di metionina nella dieta è utile, perché consente di mantenere giovani i tessuti, consentendo il ricambio delle cellule vecchie, con quelle nuove, grazie alle cellule staminali che vengono indotte a proliferare; Ma se la metionina è costantemente eccessiva, le cellule staminali vengono condizionate a proliferare costantemente, con il rischio che le riserve di cellule staminali nel corpo si esauriscano, con la conseguenza che nel breve futuro i tessuti degli organi diventano carenti di staminali, e quindi si abbassa il turnover di ricambio cellulare.
La restrizione dietetica della metionina ha anche delle utilità nel curare le malattie oncologiche; Poiché i tumori sono tessuti altamente proliferanti, necessitano di un continuo rifornimento di metionina; sottraendo la metionina nella dieta delle cavie di laboratorio con tumori xenotrapiantati, i tumori tendono a regredire spontaneamente. I tumori quindi dipendono dalla disponibilità di metionina nella dieta, e riducendone l’apporto, si riesce a fermare la proliferazione incotrollata. Questo fenomeno è chiamato effetto HOffman; l’effetto Hoffman è la dipendenza delle cellule tumorali dalla metionina. I Medici – ricercatori hanno sviluppato una terapia antitumorale basata sulla restrizione dietetica della metionina e sull’iniezione nel sangue dei pazienti dell’enzima METIONINASI che distrugge la metionina circolante nel snague, per avere un maggior effetto di restrizione di metionina nei confronti delle cellule neoplastiche.
L’eccesso di metionina accelera l’invecchiamento anche per un altro motivo: La metionina incorporata nelle proteine tende ad ossidarsi facilmente, trasformandosi in metionina-sulfossido; l’accumulo di metionina ossidata, rende le proteine del corpo disfunzionali, e l’organismo può rimuovere le proteine disfunzionali con l’autofagia; per attuare l’autofagia è necessario che l’organismo subisce di tanto in tanto un periodo di restrizione calorica e/o di restrizione dietetica della metionina.
Un altra curiosità sulla metionina, e che questa quando viene ridotta nella dieta, stimola la degradazione dell’omocisteina e della cisteina, in solfuro di idrogeno (H2S), che è un gas protettivo per la salute cardiovascolare, e funge anche da sostanza antiossidante, sulfidrando i residui di cisteine sulle proteine del corpo e proteggendole dallo stress ossidativo. Le ricerche suggeriscono che il solfuro di idrogeno a basse dosi, promuove la longevità, ed il modo migliore per aumentare il solfuro di idrogeno è la restrizione dietetica della metionina.
METIONINA E OMOCISTEINA ALTA
Un altro problema della dieta ricca di metionina, è che accelerà la produzione di omocisteina; Troppa metionina nella dieta aumenta il rischio di omocisteina alta; l’omocisteina alta è un pericolo per i vasi sanguigni e le proteine del corpo, perché ha diversi effetti pericolosi: 1) l’omocisteina alta si trasforma in omocisteina tiolattone, che si lega irreversibilmente alle proteine, formando proteine omocisteinilate che possono essere causa di infiammazione, indurimento dei vasi sanguigni, cancro, osteoporosi, artrosi, ed addirittura malattie autoimmuni; Quando le proteine dell’organismo vengono fortemente omocisteinilate, il sistema immunitario non li riconosce più,. ed incomincia ad attaccarle producendo anticorpi contro le proteine omocisteinilate.
2) L’omocisteina alta compete con la metionina per l’enzima tRNA-Metionina sintetasi; Questo enzima che serve per caricare la metionina sul tRNA necessaria per la sintesi proteica, può metabolizzare erroneamente l’omocisteina, producendo come sottoprodotto tossico l’omocisteina tiolattone; quindi un eccessi di omocisteina nel sangue, interferisce e rallenta la sintesi proteica, perché sopprime il caricamento della metionina sul tRNA.
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Quando la cellula ativa il ciclo cellulare che porta alla proliferazione, viene attivata la produzione del 5-fosfo-ribosio-pirofosfato (PRPP), sovrarregolando l’enzima PRPP-SINTETASI che trasforma il 5-fosforibosio in 5-fosfo-ribosil-pirofosfato (PRPP), fondamentale per la sintesi dei nucleotidi. Per approfondire la biochimica della sintesi delle purine e del PRPP, potete studiare da questa dispensa di lezione di biochimica http://meduniupo1.altervista.org/wp-content/uploads/2018/04/Biochimica-II-parte-4.pdf